Última actualización:
7/31/2025
Años publicados: 2025
NORD agradece sinceramente a la Dra. Amena Smith, MD, PhD, del Departamento de Medicina del Neurodesarrollo del Kennedy Krieger Institute, y a A Cure for Ellie, por su colaboración en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, NORD, el 31 de julio del 2025.
El síndrome de leucoencefalopatía con afectación del tronco del encéfalo y a la médula espinal-lactato elevado (LBSL) es un trastorno raro caracterizado por una variedad de problemas neurológicos. Las personas afectadas presentan enfermedad de la sustancia blanca del cerebro (leucoencefalopatía). La sustancia blanca forma lo que se conoce como la vaina de mielina, que es la cubierta protectora de las fibras nerviosas. Sin sustancia blanca, las señales entre las células nerviosas no se transmiten correctamente. El lactato es un metabolito que se encuentra en el cerebro y cuyo papel exacto no se comprende del todo, pero podría ayudar a suministrar energía a las células nerviosas. El lactato está elevado en la mayoría de las personas con LBSL.
Las señales y los síntomas de la LBSL pueden incluir espasticidad, debilidad y ataxia cerebelosa progresiva. La espasticidad es la rigidez de los músculos, y resulta en una dificultad progresiva para caminar y, en algunos casos, a una incapacidad para caminar. La ataxia cerebelosa se refiere a la dificultad para coordinar los movimientos voluntarios, lo que puede provocar una variedad de problemas como mala coordinación manual, dificultad con tareas motoras finas e inestabilidad al caminar.
La LBSL es causada por un cambio (mutaciones o variantes) en el gen DARS2. No existe cura. El tratamiento se dirige a los síntomas específicos que estén presentes.
El síndrome de leucoencefalopatía con afectación del tronco del encéfalo y a la médula espinal-lactato elevado (LBSL) tiene algunos síntomas característicos o “centrales” que definen la enfermedad pero todavía hay muchas cosas sobre el síndrome que no se saben. Varios factores, incluidos el pequeño número de casos identificados, la falta de estudios clínicos a gran escala y el hecho de que muchas combinaciones de mutaciones dificultan saber todos los síntomas y el pronóstico asociados. Por tanto, es importante señalar que las personas afectadas pueden no presentar todos los síntomas que se describen a continuación. Las personas afectadas o los padres de niños afectados deben hablar con su médico sobre su caso específico, los síntomas asociados y el pronóstico general.
La LBSL debe considerarse como un espectro. Puede causar síntomas que se desarrollan antes del nacimiento (neonatalmente) con complicaciones graves en la infancia. A menudo, los recién nacidos o lactantes que presentan síntomas al inicio de la infancia fallecen en los primeros años de vida. Por otro lado, algunas personas afectadas pueden no desarrollar síntomas evidentes hasta la edad escolar o la adultez, y estos síntomas pueden permanecer leves durante muchos años. La LBSL suele desarrollarse lentamente a lo largo de los años, salvo en los casos más graves.
Las personas con inicio infantil del trastorno pueden presentar los siguientes síntomas que pueden variar en la edad de comienzo, progresión y variadad:
La mayoría de las personas con inicio en la edad adulta no llegan a depender de una silla de ruedas.
Los síntomas más comunes en la LBSL son:
Los síntomas adicionales que pueden ocurrir incluyen:
Las personas con LBSL pueden estar en riesgo de sufrir complicaciones graves tras un traumatismo craneal menor. Un traumatismo leve puede causar pérdida de conciencia, fiebre y deterioro neurológico.
El síndrome de leucoencefalopatía con afectación del tronco del encéfalo y a la médula espinal-lactato elevado (LBSL) es causado por una mutación en el gen DARS2. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan funciones esenciales en el cuerpo. Cuando ocurre una mutación en un gen, su producto proteico puede ser defectuoso, ineficaz, estar ausente o producirse en exceso. Según la función de esa proteína, esto puede afectar a muchos sistemas del cuerpo, incluyendo el cerebro y la médula espinal.
El gen DARS2 produce una enzima llamada aspartil-ARNt sintetasa mitocondrial. Las enzimas son proteínas especializadas que generan reacciones bioquímicas. Esta enzima combina el aminoácido ácido aspártico con proteínas mitocondriales. Las mitocondrias, presentes por cientos en casi todas las células del cuerpo, son conocidas como las plantas energéticas de la célula. Generan la mayor parte de la energía celular mediante las enzimas de la cadena respiratoria, que convierten electrones derivados de azúcares y grasas en ATP, que es lo que produce la energía en la célula. Debido a las mutaciones del gen DARS2, hay una producción insuficiente de la enzima funcional, lo que afecta la unión del ácido aspártico a las proteínas mitocondriales. No se entiende completamente cómo estos cambios causan los síntomas de la LBSL.
Herencia
Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes heredados de ambos padres. Los trastornos recesivos ocurren cuando una persona hereda dos variantes anormales del mismo gen, una de cada progenitor. Casi todas las personas con LBSL son heterocigotas compuestas para dos mutaciones en DARS2. Enfermedades recesivas por heterocigotos compuestos ocurren cuando una persona hereda dos copias diferentes de un gen recesivo, cada una con una mutación distinta, en lugar de heredar la misma mutación en ambos alelos. Esto resulta en la manifestación de la enfermedad recesiva, a pesar de que cada mutación por separado podría no ser suficiente para causar síntomas. lo que significa que han heredado dos mutaciones autosómicas recesivas distintas que juntas causan la enfermedad.
Si una persona hereda un gen normal y uno mutado, será portadora del trastorno pero generalmente no presentará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador o una hija portadora como los padres es del 50%. La probabilidad de que el niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para varones y mujeres.
El síndrome de leucoencefalopatía con afectación del tronco del encéfalo y a la médula espinal-lactato elevado (LBSL) es un trastorno extremadamente raro que fue reportado por primera vez en la literatura médica en 2002. Según la organización sin fines de lucro A Cure for Ellie, en abril de 2018 había aproximadamente 100 personas diagnosticadas en el mundo. Debido a que enfermedades raras como la LBSL a menudo no se diagnostican o se diagnostican erróneamente, es difícil conocer su frecuencia real en la población general.
El diagnóstico del síndrome de leucoencefalopatía con afectación del tronco del encéfalo y a la médula espinal-lactato elevado (LBSL) se basa en la identificación de síntomas característicos, una historia clínica detallada, una evaluación clínica minuciosa y diversas pruebas especializadas, incluyendo pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen DARS2.
Una técnica de imagen especializada llamada resonancia magnética (RM) puede detectar hallazgos distintivos en ciertas áreas del cerebro o médula espinal. La RM utiliza campos magnéticos y ondas de radio para producir imágenes transversales de órganos y tejidos corporales.
Algunos estudios publicados sugieren el uso de espectroscopia por resonancia magnética de protones para detectar lactato, el cual está elevado en secciones anormales de sustancia blanca en la mayoría de los casos, pero no en todos. Esta prueba no invasiva permite evaluar cambios bioquímicos en el cerebro. Sin embargo, dado que no todas las personas con LBSL presentan lactato elevado, la enfermedad debe sospecharse si existen hallazgos característicos en la RM, independientemente del nivel de lactato.
Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico. Estas pruebas detectan variaciones anormales en el gen DARS2, pero solamente están disponibles en laboratorios especializados como servicio diagnóstico.
No existe cura para el síndrome de leucoencefalopatía con afectación del tronco del encéfalo y a la médula espinal-lactato elevado (LBSL). El tratamiento se dirige a los síntomas específicos de cada individuo. Las personas afectadas pueden necesitar ser consultadas y seguidas por muchos especialistas que deben trabajar en conjunto de forma coordinada. El equipo de especialistas puede incluir pediatras, internistas, neurólogos, fisioterapeutas, genetistas, trabajadores sociales y otros profesionales. El apoyo psicosocial a la familia es esencial. La consejería genética puede ser útil.
No hay protocolos de tratamiento estandarizados debido a la rareza del trastorno. Los tratamientos han sido reportados sólo en informes de caso o pequeñas series. Ensayos clínicos ayudarían a determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de los tratamientos.
La fisioterapia y rehabilitación pueden mejorar la función motora. La terapia del habla puede ser útil en casos de disartria. También pueden ser necesarios servicios médicos, sociales y/o educativos especiales. Los medicamentos anticonvulsivos pueden recetarse si hay convulsiones.
La LBSL suele progresar lentamente y se recomienda seguimiento haciendo RM cada pocos años.
Algunos investigadores han sugerido que el tratamiento con ácido aminolevulínico (ALA) combinado con hierro (Fe) ayuda a restaurar los niveles de energía y reducir el estrés celular. Esto activa Nrf-2, una proteína reguladora de defensas antioxidantes, que mejora la función mitocondrial. Dado que ALA y Fe ya están aprobados por la FDA para otros usos, es posible que el uso de estas medicaciones sea posible más rápidamente. Aunque se necesita más investigación, este enfoque puede ofrecer un avance relevante en el tratamiento de la LBSL.
La organización Cure LBSL proporciona información y recursos útiles para los afectados.
Hay avances hacia una terapia de reemplazo génico y los estudios preclínicos han mostrado cambios en la trayectoria de la enfermedad, y se está desarrollando un vector apto para humanos, pendiente de pruebas de seguridad. Un ensayo clínico de historia natural está en curso para cuantificar la progresión de la LBSL y ayudar a validar medidas de resultado clínico y puntos terapéuticos. Iniciativas lideradas por pacientes y consorcios de investigación (como Cure LBSL y Global Research Consortium) continúan ampliando los datos de registro, la curación de variantes y la colaboración para acelerar la comprensión y el desarrollo de tratamientos.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation” o “DARS2 gene mutation” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Shimojima K, Higashiguchi T, Kishimoto K, et al. A novel DARS2 mutation in a Japanese patient with leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement but no lactate elevation. Hum Genome Var. 2017;4:17051. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29138691
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Schicks J, Schols L, van der Knaap MS, Synofzik M. Teaching NeuroImages: MRI guides genetics: leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement (LBSL). Neurology. 2013;80:e176-177. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23589646
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
En inglés:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Leukoencephalopathy with Brain Stem and Spinal Cord Involvement and Lactate Elevation.
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