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Última actualización:
February 08, 2021
Años publicados: 2017, 2021
NORD agradece a Christian Kratz, MD, Jefe del Departamento de Hematología y Oncología Pediátrica, Facultad de Medicina de Hannover, Miembro del Consejo Asesor Médico de la Asociación del Síndrome de Li-Fraumeni y Copresidente del Capítulo de Alemania; Robert Lufkin, DO, asesor científico y médico/cofundador de la Asociación del Síndrome de Li-Fraumeni y Holly Fraumeni, vicepresidenta de la Asociación del Síndrome de Li-Fraumeni, por la preparación de este informe en inglés, El informe en inglés fue traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 18 de octubre del 2023.
El síndrome de Li-Fraumeni (SLF) es una condición donde hay una predisposición familiar hereditaria a muchos tipos específicos de cáncer, que, por lo general, son considerados raros.
El SLF es causado por un cambio (mutación o variante patogénica) en un gen supresor de tumores conocido como TP53.
Los niños y los adultos jóvenes con mutaciones en el gen TP53 tienen un riesgo mayor (son susceptibles) de desarrollar varios cánceres múltiples, en particular sarcomas de tejidos blandos y óseos, cáncer de mama, tumores cerebrales, carcinoma adrenocortical (carcinoma de la corteza suprarrenal) osteosarcoma y leucemia aguda. Otros cánceres que se observan con frecuencia en las personas con el síndrome incluyen cánceres gastrointestinales y cánceres de pulmón, riñón, tiroides y piel, así como en órganos gonadales (ovario, testículo y próstata).
Es importante notar que no todas las personas con una mutación del gen TP53 necesariamente desarrollarán cáncer, pero los riesgos son sustancialmente mayores que en la población general. De esta forma, un diagnóstico del SLF es de vital importancia para que las familias afectadas puedan buscar asesoramiento genético adecuado, así como hacerse la vigilancia para la detección temprana del cáncer.
El síndrome de Li-Fraumeni fue reconocido por primera vez en 1969 por los doctores Frederick Li y Joseph Fraumeni, Jr., (quienes le dieron el nombre a este síndrome) mientras estudiaban cánceres pediátricos y familiares en el Instituto Nacional del Cáncer.
En 1990, se descubrieron variantes hereditarias del gen TP53 como la causa principal del síndrome de Li-Fraumeni. Este hallazgo brindó una oportunidad especial para realizar pruebas genéticas e intervenciones clínicas que permitan la prevención y la detección temprana del cáncer, así como el tratamiento del cáncer en personas con este síndrome.
Los médicos sospechan que una persona tiene el SLF si alguien tiene antecedentes personales o familiares de cánceres que se observan en el síndrome. Además, existen ciertos cánceres raros que son característicos del síndrome que deberían alertar a los médicos sobre la posibilidad de un diagnóstico de SLF. Aunque se identifica cada vez más como un síndrome de cáncer hereditario, no todos los médicos conocen el diagnóstico de SLF.
Los cánceres más característicos (principales) del síndrome de Li-Fraumeni (SLF) son:
También pueden aparecer otros cánceres, pero los riesgos son menores que los de los cánceres principales:
Las personas con SLF tienen aproximadamente un50 % de posibilidades de desarrollar cáncer a los 40 años, y hasta un 90% de posibilidades a los 60 años, mientras que las mujeres tienen casi un 100% de riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de su vida debido a su riesgo notablemente mayor de cáncer de mama. Muchas personas con SLF desarrollan dos o más cánceres primarios a lo largo de su vida.
El síndrome de Li-Fraumeni es causado por una variante patogénica hereditaria (línea germinal) del gen supresor de tumores TP53 que está localizado en el cromosoma 17.
Existen muchas variantes conocidas en el gen TP53 y cada una puede afectar a cada persona de una familia de manera diferente. La mayoría de las familias con SLF tienen tasas de incidencia de cáncer muy altas, mientras que otras no, e, incluso dentro de las familias, se ve mucha variación. El grado en que una variante del gen TP53 causa cáncer en una familia o en un individuo se llama «penetrancia».
Las personas con SLF son mucho más propensas a tener cáncer por lo que los riesgos asociados con ciertos estilos de vida o exposiciones ambientales, como fumar tabaco o exponerse a la radiación son mayores para ellos. Por eso, las personas con SLF deben tomar medidas preventivas para reducir su exposición a factores de riesgo conductuales y carcinógenos.
Herencia
El síndrome de Li-Fraumeni se hereda de forma autosómica dominante. La mayoría de las enfermedades genéticas están determinadas por el estado de las dos copias de un gen, una recibida del padre y otra de la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solamente se necesita una copia de un gen alterado (mutado) para causar una enfermedad en particular. El riesgo de transmitir el gen mutado para un padre afectado a un hijo o hija es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La mayoría de las personas con LFS tienen una mutación del gen TP53 de la línea germinal, o sea, heredan la mutación de uno de sus padres, pero en algunas personas, el SLF no se hereda de los padres, sino que se debe a una variante genética espontánea (de novo) que se produce en el óvulo o el espermatozoide.
La mutación de la línea germinal se refiere al cambio ya presente en un gen de una célula reproductora (óvulo o espermatozoide) que se transmite al ADN de todas las células del cuerpo de los hijos. Las mutaciones de la línea germinal pasan de padres a hijos.
Las mutaciones de novo se producen en un óvulo o espermatozoide de uno de los padres, en el óvulo fecundado poco después de que el óvulo y el espermatozoide se unen, o en otro tipo de célula durante el desarrollo del embrión. Es posible que una persona con una mutación de novo transmita la mutación a su hijo.
Aunque es difícil estimar la frecuencia en la población, es probable que haya más de 1000 familias multigeneracionales en todo el mundo con SLF.
No hay evidencia de disparidad étnica o geográfica en la aparición de SLF, pero se ha informado una prevalencia excepcionalmente alta de SLF en el sur y sureste de Brasil. La población con SLF en esta área se ha asociado con una variante altamente específica del TP53 denominada R337H. Tener esta alteración particular en la región llevó a los investigadores a sospechar un punto de origen, y los linajes familiares se remontaron a un ancestro común que emigró hace mucho tiempo desde Portugal. Sin embargo, a diferencia del 90% de riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de la vida en la mayoría de las personas con SLF, la población de Brasil con esta “mutación fundadora” tiene aproximadamente un 60% de riesgo de padecer cáncer a lo largo de su vida, que tienen tasas de supervivencia relativamente favorables.
Hasta la fecha, han llegado consultas al sitio web de la Asociación SLF de 172 países.
El síndrome de Li-Fraumeni se diagnostica cuando se identifica una variante patogénica o probablemente patogénica en el gen TP53.
Se han publicado criterios de diagnóstico clínico para el síndrome de Li-Fraumeni (LFS)
Hallazgos sugerentes
Se debe sospechar del SLF en las personas que cumplen con los criterios de Chrompret, o en personas que tienen leucemia linfoblástica aguda (LLA) hipodiploide de inicio temprano o en personas que tienen hallazgos sugestivos en las pruebas de tejido tumoral somático.
Establecer el diagnóstico
El diagnóstico de LFS se establece en un probando que cumple LOS TRES criterios clásicos de LFS Y/O tiene una variante patógena (o probablemente patogénica) de la línea germinal en TP53 identificada mediante pruebas genéticas moleculares
Criterios clásicos de LFS (más o menos 60%-80% tendrán una variante patogénica TP53 de la línea germinal)
Además, se deben realizar pruebas a los pacientes con leucemia linfoblástica aguda hipodiploide y meduloblastoma SHH, independientemente de los antecedentes familiares.
Los enfoques de pruebas genéticas moleculares pueden incluir pruebas de un solo gen o el uso de un panel multigénico.
Otros factores de riesgo a considerar, específicos del cáncer de mama son los siguientes:
El cáncer de mama triple positivo es un tipo de cáncer de mama cuyas células tumorales tienen en su superficie receptores de estrógeno, receptores de progesterona y cantidades mayores que las normales de receptores HER2, una proteína encargada de promover el crecimiento de células cancerosas.
En este momento, no existe un tratamiento o cura estándar para el SLF o una variante del gen TP53 de la línea germinal. Con algunas excepciones, los cánceres en personas con SLF se tratan de la misma manera que los cánceres en otros pacientes, pero continúa la investigación sobre cómo manejar mejor los cánceres involucrados en SLF.
Las investigaciones han indicado que las personas con el SLF parecen tener un riesgo elevado de sufrir cánceres inducidos por la radiación, por lo que el uso de la radioterapia debe abordarse con precaución. Por esta razón, se deben limitar las tomografías computarizadas (TC) y otras técnicas de diagnóstico que involucran radiación ionizante. Sin embargo, no se debe evitar la radioterapia si los beneficios superan los riesgos.
Dado que quienes viven con SLF son susceptibles al desarrollo de varios tipos de cáncer diferentes, las personas deben asegurarse de incorporar medidas simples a un estilo de vida saludable, como protección solar y evitar los productos de tabaco.
Se ha visto que la detección temprana del cáncer puede aumentar en gran medida la supervivencia general, y aquellos a los que se les diagnostica SLF deben tratar de someterse a pruebas de detección preventivas. Un panel de expertos de investigadores, oncólogos y asesores genéticos del SLF ha publicado recomendaciones de vigilancia que utilizan pruebas de resonancia magnética de cuerpo entero para personas afectadas con el SLF. Esto debe ofrecerse tan pronto como se establezca el diagnóstico del SLF. En resumen, las recomendaciones de detección implican:
Niños (desde el nacimiento hasta los 18 años)
Adultos
También se señala que, para las familias en las que el cáncer de mama ya ha aparecido alrededor de los 20 años, se puede considerar la posibilidad de concientizarlas y de realizar pruebas de detección entre 5 y 10 años antes de la edad más temprana de aparición conocida. Se recomienda lo mismo para los cánceres gastrointestinales: considere realizar pruebas de detección 5 años antes de la aparición más temprana conocida de un cáncer gastrointestinal en la familia.
Usted puede ver las recomendaciones de detección de cáncer para personas con síndrome de Li-Fraumeni (junio de 2017) para obtener más información: Cancer Screening Recommendations for Individuals with Li-Fraumeni Syndrome (en inglés).
Se están estudiando activamente numerosas estrategias que utilizan fármacos de molécula pequeña para reactivar o modificar la proteína TP53 disfuncional, pero aún no se han llevado a cabo ensayos clínicos con pacientes con SLF.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre una condición especifica el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Li-Fraumeni syndrome” para ver los estudios disponibles sobre esta condición. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
El síndrome de Li-Fraumeni “nació” en la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG) del Instituto Nacional del Cáncer, en Bethesda, Maryland.
El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos ha evaluado familias afectadas con el síndrome de Li-Fraumeni desde que el síndrome fue reconocido en 1969. La Subdivisión de Genética Clínica del DCEG continúa investigando el SLF. DCEG actualmente está expandiendo su investigación a través de un estudio clínico y participación en una colaboración de múltiples instituciones.
El LFS study es Abierto para la participación de pacientes. (LFS study protocol: 11-C-0255)
Estudio del síndrome de Li-Fraumeni – Vea las publicaciones
Para informaciones adicionales por favor contacte Payal Khincha.
Clinical Genetics Branch – Research Areas
Muchas instituciones médicas más importantes, así como institutos oncológicos, ahora apoyan programas de genética del cáncer. En los Estados Unidos, los siguientes llevan a cabo activamente investigaciones y atención del SLF:
Children’s Hospital of Philadelphia (Philadelphia, PA) https://www.chop.edu/centers-programs/hereditary-cancer-predisposition-program
Dana-Farber Cancer Institute (Boston, MA) https://www.dana-farber.org/Adult-Care/Treatment-and-Support/Treatment-Centers-and-Clinical-Services/Cancer-Genetics-and-Prevention-Program.aspx
Huntsman Cancer Institute (Salt Lake City, Utah) https://healthcare.utah.edu/huntsmancancerinstitute/research/labs/schiffman/
City of Hope National Medical Center (Duarte, CA) https://www.cityofhope.org/research/beckman-research-institute/research-departments-and-divisions/population-sciences/clinical-cancer-genetics
MD Anderson Cancer Center (Houston, TX) https://www.mdanderson.org/research/departments-labs-institutes/programs-centers/li-fraumeni-study-group.html
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY) https://www.mskcc.org/cancer-care/risk-assessment-screening/hereditary-genetics
Centros de investigación internacional para el SLF incluyen:
Peter MacCallum Cancer Center (Victoria, Australia) https://www.petermac.org/research/clinical-research-trials/clinical-research/familial-cancer-research-centre
A. C. Camargo Cancer Center (Sao Paulo, Brazil)
https://www.accamargo.org.br/
Hospital for Sick Children (Toronto, Canada) https://www.sickkids.ca/cancergeneticsprogram/
Manchester Centre for Genomic Medicine (Manchester, England) https://www.mangen.co.uk/index.php
Medizinische Hochschule Hannover (Hannover, Germany)
https://www.mh-hannover.de/kinderonkologie.html
Se puede contactar a la LFS Association para recursos adicionales: https://www.lfsassociation.org/medical-resources/resources/
Drucker H, Zelley K, McGee R, et al. Genetic counselor recommendations for cancer predisposition evaluation and surveillance in the pediatric oncology patient. CCR Pediatric Oncology Series. July 14, 2017. https://www.lfsassociation.org/genetic-counselor-recommendations-for-cancer-predisposition-evaluation-and-surveillance-in-the-pediatric-oncology-patient/
Kratz CP, Achatz MI, Brugieres L, et al. Cancer screening recommendations for individuals with Li-Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res. 2017;June; 23(11):38-45. https://www.lfsassociation.org/wp-content/uploads/2017/06/e38.full_.pdf
Malkin D, Garber JE, Strong L, et al. The cancer predisposition revolution – How was the inherited basis of cancer foreshadowed? Science. 2016;352;6289:1052-1053. https://www.lfsassociation.org/the-cancer-predisposition-revolution/
Li-Fraumeni Syndrome. American Society of Clinical Oncology. 12/2016. https://www.cancer.net/cancer-types/li-fraumeni-syndrome
National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology and Genetics: Li-Fraumeni Syndrome Study. 2016. https://lfs.cancer.gov/
How a Hereditary Multicancer Syndrome was Discovered. National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology and Genetic’s Linkage newsletter. December 2012. https://dceg.cancer.gov/news-events/linkage-newsletter/2012-12/research-publications/hereditary-multicancer-syndrome
Palmero EI, Schüler-Faccini L, Caleffi M, Achatz MIW, et al. Detection of R337H, a germline TP53 mutation predisposing to multiple cancers, in asymptomatic women participating in a breast cancer screening program in Southern Brazil. Cancer Letters. 2008;261;1:21-25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18248785
Pearson ADJ, Craft AW, Ratcliffe JM, et al. Two families with the Li-Fraumeni cancer family syndrome. J Medical Genetics. 1982;19:362-365. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1048922/
Li FP and Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms – a familial syndrome? Ann Intern Med. 1969;Oct; 71(4):747-52.
Li FP and Fraumeni JF Jr. Rhabdomysosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Institute.1969; Dec;43(6):1365-73.
Li-Fraumeni syndrome. Orphanet. April, 2020. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=524
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Li-Fraumeni syndrome.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en español.
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