Resumen
El síndrome de Liddle es una enfermedad genética rara caracterizada por hipertensión arterial de inicio temprano y sensible a la sal, que suele comenzar en la infancia o adolescencia. Se asocia con niveles bajos de potasio en sangre (hipopotasemia), alcalosis metabólica (pH sanguíneo elevado con exceso de bicarbonato), actividad plasmática de renina suprimida (indicando una regulación alterada de la presión arterial) y niveles bajos de aldosterona, a pesar de la hipertensión.
Esta condición es causada por anomalías en la capacidad del cuerpo para regular el sodio y el potasio, lo que conduce a retención de líquidos e hipertensión persistente.
La mayoría de las personas con hipertensión no tienen una causa clara, lo que se denomina hipertensión esencial. Sin embargo, el síndrome de Liddle es diferente, es un trastorno monogénico, lo que significa que una sola variante genética es suficiente para desencadenar la enfermedad. Es causado por variantes en los genes SCNN1A, SCNN1B, o SCNN1G, que regulan los canales epiteliales de sodio (ENaC) en el riñón.
La herencia es autosómica dominante.
La gravedad de la hipertensión, que es el hallazgo principal, varía de leve a severa, incluso entre pacientes de la misma familia. Los síntomas y su gravedad pueden variar según la edad, el sexo y eventos de la vida como el embarazo.
El tratamiento se enfoca en bloquear los canales de sodio hiperactivos. Los tratamientos más efectivos incluyen amilorida o triamtereno y una dieta baja en sodio.
Introducción
El síndrome de Liddle comparte características con otras enfermedades renales raras llamadas tubulopatías, que afectan cómo los riñones manejan sustancias como la sal y el potasio. También se agrupa con las canalopatías, enfermedades que involucran canales iónicos defectuosos, proteínas especiales que ayudan a mover minerales importantes como el sodio y el potasio dentro y fuera de las células.
Debido a que las personas con síndrome de Liddle a menudo tienen niveles bajos de aldosterona, pero muestran síntomas similares a tener un exceso de esta hormona (hiperaldosteronismo), como hipertensión y hipopotasemia, a veces se le llama “seudohiperaldosteronismo”.
El síndrome lleva el nombre del Dr. Grant Liddle, quien lo describió por primera vez en la década de 1960. Trató a una adolescente (referida como “GS”) y a su hermano, quienes tenían hipertensión muy alta y niveles bajos de potasio, a pesar de tener niveles muy bajos de aldosterona. El Dr. Liddle prescribió una dieta baja en sodio y un medicamento llamado triamtereno, que bloquea el canal de sodio defectuoso en los riñones.
Más adelante en la vida, GS recibió un trasplante de riñón y su presión arterial volvió a la normalidad, lo que demostró que el problema estaba en los riñones. Ella ayudó a los científicos a rastrear la condición en su familia y proporcionó muestras que llevaron al descubrimiento de los genes exactos responsables del síndrome de Liddle.
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Sinónimos
- Pseudoaldosteronismo
- Seudohiperaldosteronismo
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Subdivisiones
- Síndrome de Liddle tipo 1
- Síndrome de Liddle tipo 2
- Síndrome de Liddle tipo 3
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Signos y Síntomas
La mayoría de las personas con síndrome de Liddle desarrollan hipertensión resistente (presión arterial alta que no mejora con medicamentos típicos). Esto generalmente comienza entre los 11 y 31 años, aunque puede pasar desapercibido durante años. La hipertensión es causada por la reabsorción excesiva de sal por los riñones.
Los síntomas pueden variar de leves a severos e incluyen:
- Hipertensión de inicio temprano y difícil de controlar, a menudo comenzando en la infancia o adolescencia
- Dolores de cabeza
- Mareos
- Visión borrosa o daño ocular debido a problemas en capa interna de los ojos, la retina del ojo (retinopatía) causadas por la hipertensión
- Debilidad muscular
- Micción frecuente (poliuria)
- Sed excesiva (polidipsia)
- Fatiga
- Complicaciones cardíacas derivadas de la hipertensión, como:
- Hipertrofia ventricular izquierda (engrosamiento de la pared del corazón)
- Arritmia (latido irregular), que puede ser potencialmente mortal
- Muerte súbita cardíaca en casos severos
- Daño renal o enfermedad renal crónica
Los exámenes de sangre y orina pueden mostrar:
- Niveles bajos de potasio en sangre (hipopotasemia) en aproximadamente el 72% de las personas afectadas
- Alcalosis metabólica (una condición donde el pH del cuerpo está elevado por encima del rango normal de 7.35-7.45 y hay un exceso de bicarbonato en los fluidos corporales)
- Niveles bajos de renina y aldosterona en plasma, a pesar de la hipertensión
- La renina es una enzima producida por los riñones que se utiliza para evaluar la función del sistema renina-angiotensina, importante en la regulación de la presión arterial y el equilibrio de líquidos
- La aldosterona es una hormona producida por las glándulas suprarrenales que ayuda a regular la presión arterial y el equilibrio electrolítico, particularmente del sodio y el potasio
- Niveles normales o bajos de hormonas que suelen estar elevadas en condiciones similares.
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Causas y Herencia
El síndrome de Liddle es causado por una variante genética que afecta cómo los riñones regulan el sodio y el equilibrio de líquidos. Los riñones contienen proteínas especializadas llamadas canales epiteliales de sodio (ENaC), que ayudan a controlar cuánto sodio se reabsorbe de la orina de nuevo al cuerpo. Estos canales ENaC funcionan como compuertas que permiten el paso del sodio.
El ENaC está compuesto por tres subunidades: alfa, beta y gamma, cada una codificada por diferentes genes:
- El gen SCNN1A codifica la subunidad alfa
- El gen SCNN1B codifica la subunidad beta
- El gen SCNN1G codifica la subunidad gamma
En el síndrome de Liddle, las variantes más comunes ocurren en los genes SCNN1B o SCNN1G.
Los canales ENaC están presentes en la superficie de muchos tipos de células, incluidas las de los pulmones, la piel, el colon, el tracto reproductivo, el cerebro y los riñones. Sin embargo, en el síndrome de Liddle, las células más relevantes que son afectadas son las células principales de los riñones, donde controlan la reabsorción de sodio de la orina.
En riñones sanos, los canales ENaC se insertan y eliminan dinámicamente de la superficie celular para mantener un equilibrio adecuado de sodio. Un proceso llamado “ubiquitinación” normalmente marca los canales ENaC para su eliminación cuando ya no se necesitan. En el síndrome de Liddle, este proceso de marcado se ve interrumpido debido a las variantes en los genes SCNN1A, SCNN1B o SCNN1G. Como resultado, los canales ENaC permanecen activos en la superficie celular durante demasiado tiempo, lo que lleva a una reabsorción excesiva de sodio.
Esta mayor reabsorción de sodio atrae más agua al cuerpo (ya que el agua sigue al sodio), lo que resulta en un mayor volumen sanguíneo y una presión arterial elevada (hipertensión), que a menudo comienza a una edad temprana.
Además del manejo del sodio, las células principales de los riñones son responsables de eliminar potasio e iones de hidrógeno (ácido) en la orina para ayudar a regular el equilibrio ácido-base y electrolítico del cuerpo. Cuando se retiene demasiado sodio, se pierde más potasio e iones de hidrógeno, lo que puede llevar a hipopotasemia (niveles bajos de potasio en sangre) y alcalosis metabólica, una condición donde el pH del cuerpo está elevado por encima del rango normal de 7.35-7.45.
En el síndrome de Liddle, el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), un sistema hormonal que ayuda a regular la presión arterial y el equilibrio de líquidos también es afectado. Cuando la presión arterial baja, el RAAS actúa para aumentar el volumen y la presión sanguínea. Normalmente, el cuerpo ajusta los niveles hormonales de renina y aldosterona para mantener el equilibrio. Pero en el síndrome de Liddle, los niveles de renina y aldosterona están bajos, incluso cuando la presión arterial es alta.
Aunque estas características bioquímicas, hipertensión, hipopotasemia y alcalosis metabólica, también pueden presentarse en el hiperaldosteronismo, una diferencia clave es que en el síndrome de Liddle los niveles de aldosterona son bajos, mientras que en el hiperaldosteronismo son altos.
Herencia
La herencia del síndrome de Liddle es autosómica dominante. Esto significa que solamente se necesita una copia del gen mutado para causar la enfermedad. El riesgo de transmitir el gen anormal de un padre afectado a su hijo es del 50% en cada embarazo. Este riesgo es igual para hombres y mujeres.
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Frecuencia
Las estimaciones sobre la prevalencia del síndrome de Liddle varían. Según datos de 2023, había alrededor de 108 personas reportadas en el mundo como afectadas por variantes en el gen SCNN1B dentro de 47 familias. Sin embargo, debido a la falta de diagnóstico o al diagnóstico erróneo, el número real de casos probablemente sea más alto.
Aunque suele confirmarse mediante pruebas genéticas, una encuesta reciente reveló que aproximadamente el 6% de los veteranos con hipertensión mostraban signos compatibles con el síndrome de Liddle, incluso sin evidencia genética confirmatoria. Esto sugiere que la enfermedad podría ser más común de lo que se creía.
Estudios de personas que desarrollan hipertensión antes de los 30 años indican que entre 1 de cada 100 a 1.5 de cada 100 podrían tener el síndrome de Liddle.
Aunque la mayoría de los casos se detectan en niños debido a la aparición temprana de hipertensión, algunas personas son diagnosticadas en la adultez. La enfermedad se ha identificado en personas de múltiples países. En algunas regiones, una variante genética responsable del síndrome puede haberse transmitido de generación en generación, aumentando la incidencia local.
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Diagnóstico
El síndrome de Liddle suele sospecharse en personas con hipertensión arterial difícil de controlar, especialmente cuando comienza a una edad temprana o cuando no mejora con los tratamientos convencionales. Este tipo de presión alta se clasifica como hipertensión resistente o hipertensión secundaria.
El diagnóstico inicial generalmente incluye análisis de sangre y orina, que pueden revelar:
- Niveles bajos de potasio en sangre (hipopotasemia)
- Alcalosis metabólica
- Niveles bajos de las hormonas renina y aldosterona
Renina es una enzima producida por los riñones que regula la producción de aldosterona, una hormona sintetizada por las glándulas suprarrenales que ayuda a mantener la presión arterial al regular los niveles de sodio y potasio.
Los niveles hormonales ayudan a distinguir entre el síndrome de Liddle y otras condiciones como el hiperaldosteronismo, que pueden presentar síntomas similares. En el hiperaldosteronismo, los niveles de aldosterona están elevados, mientras que en el síndrome de Liddle están bajos. Por esta razón, medicamentos comunes para la hipertensión, como espironolactona, que bloquea la aldosterona, no funcionan en este síndrome.
Si los análisis de sangre muestran niveles bajos tanto de renina como de aldosterona, puede considerarse una prueba terapéutica con aldosterona. Si no hay mejoría de los síntomas, se sospecha el diagnóstico de síndrome de Liddle.
El diagnóstico se confirma con una prueba genética, que identifica variantes en uno de los tres genes (SCNN1A, SCNN1B o SCNN1G).
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Tratamiento
El objetivo principal del tratamiento es reducir la presión arterial y disminuir el riesgo de complicaciones a largo plazo, como daño cardíaco o renal.
El tratamiento más eficaz es el medicamento amilorida, que bloquea los canales de sodio hiperactivos en los riñones, ayuda al cuerpo a eliminar el exceso de sodio y reduce la presión arterial. También contribuye a corregir la hipopotasemia. La dosis habitual oscila entre 5 y 20 mg por día, dividida en una o dos tomas diarias.
Otro medicamento similar, triamtereno, también puede utilizarse, aunque se prefiere la amilorida por ser más eficaz.
Si el diagnóstico se realiza más tarde en la vida, puede requerirse la combinación con otros medicamentos antihipertensivos para alcanzar el control de la presión arterial. Entre estos se incluyen betabloqueadores y vasodilatadores.
Algunos tratamientos comunes para la hipertensión, como espironolactona, eplerenona e hidroclorotiazida no son eficaces para el síndrome de Liddle y pueden llevar a confusión diagnóstica si no se ha identificado correctamente la enfermedad.
Dado que el síndrome implica retención excesiva de sodio, se recomienda una dieta baja en sodio. Reducir el consumo de sal potencia el efecto de la amilorida y facilita el control de la presión arterial.
Las personas con función renal normal raramente desarrollan hiperpotasemia (niveles peligrosamente altos de potasio). Sin embargo, se recomienda evitar el consumo excesivo de potasio en la dieta y realizar análisis periódicos de sangre para controlar sus niveles.
La amilorida puede utilizarse durante el embarazo. Se clasifica como fármaco categoría B según la FDA, lo que indica que los estudios en animales no han mostrado riesgos para el feto. Su uso debe evaluarse cuidadosamente y reservarse para cuando sea claramente necesario, ya que controlar la presión arterial durante el embarazo puede ser especialmente complicado sin ella.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Liddle syndrome” o “Pseudoaldosteronism” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Referencias
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