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Síndrome de Malan

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Última actualización: 10/10/2023
Años publicados: 2023


Reconocimiento

NORD agradece a Qinxiao (Allison) Wu, pasante editorial de NORD de la Universidad de Notre Dame; Kate Richardson, MS, CGC, Facultad de Medicina McGovern, UTHealth Houston; Manuela Priolo, MD, Jefa de la Unidad de Genética Médica y Molecular, AORN Cardarelli, Nápoles, Italia y Christal Delagrammatikas, PhD, Directora de Investigación, Fundación del Síndrome de Malan, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 11 de octubre del 2023.


Resumen

El síndrome de Malan es una enfermedad genética poco común que pertenece a un grupo más amplio de trastornos conocidos como síndromes de sobrecrecimiento. En general, los síndromes de sobrecrecimiento se caracterizan por una tasa de crecimiento más rápida de lo normal, antes o después del nacimiento y puede afectar cualquier parte del cuerpo, incluidos huesos, piel, músculos y órganos.

Las características incluyen aumento de la altura de leve a moderado a una edad temprana, cabeza de tamaño aumentado (macrocefalia), tono muscular disminuido (hipotonía), discapacidad intelectual, retraso en el habla, retraso motor, problemas de visión, anomalías cerebrales observadas en el examen de la resonancia magnética, anomalías del hueso del pecho (esternón), curvatura anormal lateral de la columna (escoliosis), convulsiones, rasgos autistas y otros problemas de salud mental como la ansiedad. Con menos frecuencia, las personas con síndrome de Malan pueden tener defectos en el corazón presentes al nacer (defecto cardíaco congénito) y pueden tener una aorta anormalmente ancha (dilatación aórtica).

El síndrome de Malan es causado por cambios genéticos (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen NFIX o por perdidas (deleciones) de material genético que incluyan el gen NFIX.

El síndrome de Malan fue descrito por primera vez en 2010 por la Dra. Valerie Malan, por lo que tiene su nombre. Antes de 2010, a las personas con estos síntomas y características se les diagnosticaba el “síndrome similar a Sotos” porque muchos de los problemas médicos asociados con el síndrome de Malan son similares a un trastorno genético diferente, conocido como síndrome de Sotos.

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Sinónimos

  • Síndrome de sobrecrecimiento de Malan
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Signos y Síntomas

Los problemas del síndrome de Malan generalmente aparecen en los niños pequeños y son muy variados entre las personas afectadas (la variedad de síntomas que pueden ocurrir en personas afectadas con la misma condición genética se conoce como expresividad variable).

Las señales y síntomas más comunes pueden incluir:

  • Macrocefalia (75% de los casos)
  • Discapacidad intelectual
  • Retraso motor
  • Retraso del habla
  • Autismo o comportamientos similares al autismo (como dificultad con situaciones sociales, comprensión de emociones, comportamientos repetitivos o disgusto por ciertos sonidos o texturas)
  • Problemas de salud mental como ansiedad
  • Hipotonía muscular
  • Convulsiones
  • Anomalías de las estructuras del cerebro como el subdesarrollo del cuerpo calloso (parte del cerebro que conecta el lado izquierdo y derecho del cerebro), cavidades cerebrales (ventrículos) anchas, tamaño pequeño del cerebro (atrofia cerebral) y malformación de Chiari (en que el tejido cerebral se extiende hacia el canal espinal)
  • Ojos bizcos (estrabismo)
  • Temblores involuntarios de los ojos (nistagmo)
  • Problemas de visión (dificultad para ver de cerca o de lejos)
  • Tamaño más pequeño de lo normal del nervio de los ojos (nervio óptico) que causa pérdida de la visión (hipoplasia o atrofia del nervio óptico)
  • Altura por encima del promedio para la edad (estatura alta) más notada en los niños y  menos evidente en los adultos
  • Forma del cuerpo esbelta o delgada
  • Edad ósea avanzada
  • Escoliosis
  • Pectus excavatum, una deformidad del tórax el esternón (hueso central del pecho) y las costillas crecen hacia adentro, generando una depresión en el pecho
  • Pectus carinatum o pecho de paloma, una deformidad del tórax que hace que el esternón se empuje hacia afuera como un bulto en el tórax (pectus carinatum).

Los problemas médicos menos comunes incluyen:

  • Problemas de audición o tolerancia reducida al sonido (hiperacusia)
  • Mayor riesgo de fracturas óseas
  • Defecto cardíaco congénito, incluida una aorta más grande, que es el vaso del corazón que transporta sangre al resto del cuerpo (dilatación aórtica).

Las personas con síndrome de Malan pueden parecerse entre sí, y los genetistas u otros proveedores de atención médica pueden usar términos específicos para describir lo que ven en el examen físico. El aspecto del rostro puede incluir:

  • Cara larga, estrecha y de forma triangular
  • Frente ancha
  • Ojos inclinados hacia abajo
  • Mentón prominente
  • Boca pequeña
  • Dientes desalineados y torcidos debido a la falta de espacio en la boca (apiñamiento dental)
  • Paladar boca más profunda de lo esperado (paladar alto y arqueado)
  • Nariz antevertida (la punta de la nariz está hacia arriba)
  • Nariz corta
  • Dedos de manos y pies largos
  • Mayor rango de movimiento de las articulaciones (hipermovilidad)
  • Tinte azul en el blanco de los ojos ( esclerótica azul).

El síndrome de Malan es una afección excepcionalmente rara y es posible que en el futuro se encuentren otros problemas médicos asociados con esta afección.

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Causas y Herencia

El síndrome de Malan es causado por cambios genéticos (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen del factor nuclear I X (NFIX). Los genes son el manual de instrucciones del cuerpo para crear (codificar) proteínas que desempeñan funciones fundamentales en el crecimiento y desarrollo adecuado del cuerpo. Cuando hay una variante patógena en un gen, la proteína codificada por este gen para de funcionar o no funciona bien. Dependiendo de la función de la proteína, esto puede afectar a muchas partes del cuerpo. El gen NFIX codifica un factor de transcripción y es importante para el desarrollo del cerebro, de los músculos y de los huesos.

Los factores de transcripción activan y desactivan genes específicos en el cuerpo. Las variantes patógenas en el gen NFIX resultan en que este factor de transcripción no esté suficientemente disponible para que el cuerpo lo use (haploinsuficiencia) y, como resultado, otros genes en el cuerpo no saben cuándo «activarse» o «apagarse» correctamente, y, como consecuencia, esto resulta en los signos y síntomas del síndrome de Malan.

El síndrome de Malan también puede ser causado por perdidas (deleciones) en el brazo corto (p) del cromosoma 19 (región 19p13) que incluyan al gen NFIX. Se ha visto que las convulsiones son mas frecuentes en las personas con síndrome de Malan debido a deleciones 19p13.

Herencia

Todas las personas tienen dos copias de casi todos los genes, una copia de la madre y la otra del padre. El síndrome de Malan es un trastorno autosómico dominante. Esto significa que es necesario un cambio genético (variante patogénica o mutación) en sólo una de las dos copias del gen NFIX para causar la enfermedad. El riesgo de transmitir el cambio genético de una persona afectada a un niño es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. Sin embargo, se ha visto que, hasta ahora, la mayoría de las personas diagnosticadas con síndrome de Malan no heredaron la variante patogénica de ninguno de sus padres. En estos pacientes, la variante apareció por primera vez (lo que se conoce como “mutación de novo”).

Hay algunos informes de hermanos que tienen un diagnóstico de síndrome de Malan debido a la misma variante patogénica, pero sus padres no tienen la misma variante patogénica que los niños. Estos casos son debidos a lo que se conoce como mosaicismo de la línea germinal, lo que significa que el cambio genético solamente estaba presente en el óvulo o en el espermatozoide de los padres.

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Frecuencia

Hay aproximadamente 300 personas en todo el mundo que tienen un diagnóstico de síndrome de Malan, lo que lo convierte en un diagnóstico excepcionalmente raro. El síndrome de Malan afecta por igual a hombres y mujeres y no ocurre con mayor frecuencia en ningún grupo étnico específico. En 2023, la persona de mayor edad que vive con el síndrome de Malan tiene 60 años.

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Diagnóstico

Es necesaria una evaluación detallada por parte de un genetista clínico para diagnosticar con precisión el síndrome de Malan. Las pruebas genéticas son el principal método de diagnóstico ya que permiten identificar las variantes patogénicas en el gen NFIX. La secuenciación del exoma se puede utilizar para leer las letras del código genético y buscar cambios patógenos en el gen NFIX. Otra prueba genética que se puede solicitar es una micromatriz de cromosomas, que es una prueba que busca piezas sobrantes o faltantes del código genético.

Pruebas clínicas y análisis

El examen físico y las imágenes pueden evaluar los problemas médicos asociados con el síndrome de Malan. Se utiliza un electroencefalograma (EEG) para evaluar la actividad cerebral y determinar el riesgo de convulsiones. Se puede utilizar una resonancia magnética cerebral para buscar diferencias en el tamaño y la estructura del cerebro.

Un ecocardiograma o una exploración del corazón puede identificar diferencias estructurales o funcionales en el corazón. Si se identifica alguna, es posible que sea necesario un seguimiento a largo plazo con un cardiólogo. Se recomienda la detección sistemática de la dilatación aórtica.

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Tratamiento

Actualmente no existe cura para el síndrome de Malan y el tratamiento se centra en el manejo de los problemas médicos presentes. El tratamiento y el manejo puede requerir consultas con muchos especialistas diferentes que deben trabajar en conjunto y que suelen ser coordinados por un neurólogo. Las convulsiones se pueden tratar con fármacos antiepilépticos.

Para problemas de visión, un optometrista, especialista en baja visión, oftalmólogo y/o neurooftalmólogo puede monitorear y proporcionar anteojos u otras terapias según sea necesario. Se pueden recomendar evaluaciones oculares de rutina para controlar la pérdida de visión u otros problemas oculares, como nervios ópticos pequeños o cataratas.

Para personas con retrasos en el desarrollo o un diagnóstico de autismo, se pueden recomendar terapias intervencionistas que incluyen terapias del habla, ocupacionales, físicas y conductuales. Los problemas de salud mental, como la ansiedad, pueden tratarse con medicamentos.

La escoliosis puede ser controlada por un pediatra y, si es necesario, se puede derivar al paciente a un ortopedista (médico de huesos).

El apoyo académico para personas con discapacidad intelectual puede incluir, entre otros, un plan 504, un asistente de maestro o un plan educativo individualizado (IEP).

Se recomienda asesoramiento genético a las familias con un niño afectado.

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Investigaciones

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre una condición especifica el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov.   Use el término “Malan syndrome” para ver los estudios disponibles sobre el síndrome de Malan. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.

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Referencias

Alfieri P, Montanaro FAM, Macchiaiolo M, Collotta M, Caciolo C, Galassi P, Panfili FM, Cortellessa F, Zollino M, Chinali M, Accadia M, Seri M, Bartuli A, Mammì C, Tartaglia M, Vicari S and Priolo M. Behavioral profiling in children and adolescents with Malan syndrome. Front. Child Adolesc. Psychiatry 2023; 2:1106228. doi: 10.3389/frcha.2023.1106228

Alfieri P, Macchiaiolo M, Collotta M, Montanaro FAM, Caciolo C, Cumbo F, Galassi P, Panfili FM, Cortellessa F, Zollino M, et al. Characterization of cognitive, language and adaptive profiles of children and adolescents with Malan syndrome. Journal of Clinical Medicine. 2022; 11(14):4078. https://doi.org/10.3390/jcm11144078

Bellucco FT, de Mello CB, Meloni VA, Melaragno MI. Malan syndrome in a patient with 19p13.2p13.12 deletion encompassing NFIX and CACNA1A genes: Case report and review of the literature. Mol Genet Genomic Med. 2019 Dec;7(12):e997. doi: 10.1002/mgg3.997. Epub 2019 Oct 1. PMID: 31574590; PMCID: PMC6900369

Klaassens, M., Morrogh, D., Rosser, E. et al. Malan syndrome: Sotos-like overgrowth with de novo NFIX sequence variants and deletions in six new patients and a review of the literature. Eur J Hum Genet, 2015; 23: 610–615. https://doi.org/10.1038/ejhg.2014.162

Langley E, Farach LS, Mowrey K. Case Report: Novel pathogenic variant in NFIX in two sisters with Malan syndrome due to germline mosaicism. Front Genet. 2022 Nov 9;13:1044660. doi: 10.3389/fgene. 2022.1044660. PMID: 36437934; PMCID: PMC9682143

Macchiaiolo, M., Panfili, F.M., Vecchio, D. et al. A deep phenotyping experience: up to date in management and diagnosis of Malan syndrome in a single center surveillance report. Orphanet J Rare Dis. 2022; 17: 235 (2022). https://doi.org/10.1186/s13023-022-02384-9

Priolo M, Schanze D, Tatton-Brown K, Mulder PA, et al. Further delineation of Malan syndrome. Hum Mutat. 2018 Sep;39(9):1226-1237. doi: 10.1002/humu.23563. Epub 2018 Jun 25. PMID: 29897170; PMCID: PMC6175110

Malan V, Rajan D, Thomas S, Shaw AC, Louis Dit Picard H, Layet V, Till M, van Haeringen A, Mortier G, Nampoothiri S, Puseljić S, Legeai-Mallet L, Carter NP, Vekemans M, Munnich A, Hennekam RC, Colleaux L, Cormier-Daire V. Distinct effects of allelic NFIX mutations on nonsense-mediated mRNA decay engender either a Sotos-like or a Marshall-Smith syndrome. Am J Hum Genet. 2010 Aug 13;87(2):189-98. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.07.001. Epub 2010 Jul 30. PMID: 20673863; PMCID: PMC2917711.

Priolo M, Zenker M and Hennekam RC.‘’Malan Syndrome, Overgrowth Syndromes: A Clinical Guide. Oxford Monographs on Medical Genetics (New York, 2019; online edn, Oxford Academic, 1 Mar. 2019), https://doi.org/10.1093/med/9780190944896.003.0008 AccessedSept 25, 2023.

Malan Syndrome Foundation: https://www.malansyndrome.org/ Accessed Sept 25, 2023.

Malan overgrowth syndrome. Orphanet. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=420179 Accessed Sept 25, 2023

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:

  • Orphanet, la base de dados europea de enfermedades raras.

Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:

  • Malan syndrome Foundation, una organización de apoyo para las personas afectadas con el síndrome de Malan.
  • PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.
  • Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales.

Vea también nuestra página en inglés de NORD: Malan syndrome.

 

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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad

Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo.  De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.

NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos.  Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.

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Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.

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Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.

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