Última actualización:
9/29/2023
Años publicados: 2023
NORD agradece a Kate Richardson, MS, CGC, UTHealth Houston, Chaya Murali, MD, profesora asistente de genética molecular y humana, Baylor College of Medicine y a Danielle DeMarzo-Burdsall, MD, FACMG, profesora asistente, Departamento de Pediatría, Sección de Genética, Universidad de Oklahoma, Centro de Ciencias de la Salud, por la preparación de este informe en inglés. El reporte en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 4 de octubre del 2023.
El síndrome de Muenke es una condición genética caracterizada por un cierre temprano de ciertos huesos del cráneo conocida como craneosinostosis.
Los principales signos y síntomas del síndrome de Muenke incluyen craneosinostosis y otros defectos óseos en las radiografías, formas diferentes de la cabeza y rasgos faciales distintos. Otras características incluyen pérdida de audición, retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, problemas de comportamiento, epilepsia, ojos que se mueven hacia adentro o hacia afuera (estrabismo), movimientos oculares repetitivos e incontrolados (nistagmo), pérdida de la visión y respiración interrumpida durante el sueño (apnea obstructiva del sueño).
La craneosinostosis generalmente se diagnostica en recién nacidos.
El síndrome de Muenke es causado por variaciones (variante patogénica o mutaciones) en el gen FGFR3.
Los mejores resultados se observan si los niños afectados se operan temprano, así como cuando se hace un tratamiento médico temprano y continuo de los demás signos y síntomas del trastorno.
El síndrome de Muenke tiene este nombre porque el Dr. Maximilian Muenke, un genetista médico, identificó por primera vez este trastorno en 1997, diferenciando este diagnóstico de otros síndromes de craneosinostosis previamente definidos. El síndrome de Muenke también puede conocerse como «craneosinostosis relacionada con FGFR3″. En particular, se estima que el síndrome de Muenke representa entre el 25% y el 30% de todas las causas genéticas de craneosinostosis.
Los signos y síntomas del síndrome de Muenke varían entre las personas afectadas, y algunas personas con síndrome de Muenke no tienen ninguno de los rasgos característicos del trastorno, como, por ejemplo, algunas personas pueden no tener craneosinostosis. Los síntomas y signos pueden incluir:
El síndrome de Muenke es causado por una enfermedad específica que causa un cambio (variante patogénica o mutación) en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3). Los genes son el manual de instrucciones del cuerpo para crear proteínas que desempeñan funciones críticas en el cuerpo.
La proteína FGFR3 hace parte de un grupo de proteínas que desempeñan un papel en varios procesos celulares importantes, incluida la regulación del crecimiento y la división celular (proliferación), la determinación del tipo de célula, la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis), la cicatrización de heridas y el desarrollo embrionario.
La proteína FGFR3 atraviesa la membrana celular, de modo que un extremo de la proteína permanece dentro de la célula y el otro extremo se proyecta desde la superficie exterior de la célula. Esto permite que la proteína interactúe con factores de crecimiento específicos fuera de la célula y reciba señales que controlan el crecimiento y el desarrollo. Cuando estos factores de crecimiento se unen a la proteína FGFR3, la proteína se enciende (activa). Esto desencadena una cascada de reacciones químicas dentro de la célula que le indican que experimente ciertos cambios, como madurar para asumir funciones especializadas (diferenciación).
Varias versiones (isoformas) de la proteína FGFR3 se producen a partir del gen FGFR3. Las diferentes isoformas se encuentran en diversos tejidos del cuerpo e interactúan con una variedad de factores de crecimiento. Muchas isoformas se encuentran en las células que forman los huesos. Los investigadores creen que la proteína FGFR3 regula el crecimiento óseo al limitar la formación de hueso a partir del cartílago. El cartílago es un tejido resistente pero flexible que constituye gran parte del esqueleto durante el desarrollo temprano. El proceso de convertir el cartílago en hueso se llama osificación. Una isoforma particular de la proteína FGFR3 se encuentra específicamente en las células que recubren las superficies del cuerpo (células epiteliales), incluidas las células que forman la capa más externa de la piel, llamada epidermis.
Cuando se produce una variante patógena en un gen, hace que la proteína deje de funcionar o no funcione correctamente. Dependiendo de la función de la proteína, puede afectar diferentes partes del cuerpo.
El nombre del cambio genético específico que causa el síndrome de Muenke se conoce como p.Pro250Arg. También puede escribirse como p.P250R. Esto significa que en la posición 250 del gen FGFR3, un componente básico (aminoácido) de la proteína se cambió por un aminoácido diferente y esto hace que el gen deje de funcionar correctamente. El gen FGFR3 proporciona instrucciones para producir una proteína llamada receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos. Esta proteína es necesaria para el desarrollo normal de muchas partes del cuerpo, incluidos el cerebro y los huesos. El cambio genético específico que causa el síndrome de Muenke hace que el proceso de desarrollo normal ocurra demasiado rápido y lleva a los signos y síntomas de la enfermedad.
Herencia
Más de la mitad de las personas afectadas por el síndrome de Muenke heredan una variante patogénica de uno de sus padres. Cuando no se hereda de ninguno de los padres, el cambio genético en FGFR3 es nuevo en el paciente (de novo).
El síndrome de Muenke es un trastorno autosómico dominante. Esto significa que es necesario un cambio (variante patogénica) en sólo una de las dos copias del gen FGFR3 para causar la enfermedad. El cambio genético puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un gen modificado en la persona afectada. El riesgo de transmitir la variante patogénica de un padre afectado a un hijo es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Se informa que el síndrome de Muenke tiene expresividad variable y penetrancia reducida. La expresividad variable significa que existe una variedad de síntomas que pueden ocurrir en personas afectadas con la misma condición genética. La penetrancia reducida ocurre cuando no todas las personas con un cambio genético que causa una enfermedad presentarán síntomas. Es posible que alguien tenga el síndrome de Muenke y no tenga problemas médicos, pero tenga hijos con síndrome de Muenke que tengan muchos problemas médicos.
El síndrome de Muenke ocurre aproximadamente en uno de cada 30.000 nacidos vivos. El síndrome de Muenke ocurre por igual en hombres y mujeres y no ocurre con mayor frecuencia en ningún grupo étnico específico. Aproximadamente un tercio de las personas con síndrome de Muenke son los primeros en ser diagnosticados en sus familias y dos tercios de las personas tienen antecedentes familiares del diagnóstico.
Los médicos pueden sospechar del síndrome de Muenke en personas con:
El diagnóstico del síndrome de Muenke se establece mediante la identificación de la variante patogénica FGFR3 c.749C>G (p.Pro250Arg) en el gen FGFR3 mediante pruebas genéticas moleculares.
Por lo general, se realiza como parte de una prueba de un solo gen o como parte de un panel multigénico, pruebas genéticas que incluyen varios síndromes con hallazgos similares. Esto se debe a que los signos y síntomas del síndrome de Muenke se superponen con los de otros síndromes de craneosinostosis. Las pruebas recomendadas dependen de los síntomas que tenga la persona.
El manejo se centra en el tratamiento de los síntomas. Esto se logra mejor en una clínica craneofacial pediátrica, que generalmente incluye un cirujano craneofacial y un neurocirujano, un genetista clínico, un oculista (oftalmólogo), un otorrinolaringólogo, un pediatra, un radiólogo, un psicólogo, un dentista, un especialista en audición (audiólogo), logopeda y trabajadora social.
La craneosinostosis se puede tratar con cirugía. Dependiendo de la gravedad, la primera cirugía para la reparación de la craneosinostosis (avance frontoorbitario y remodelación de la bóveda craneal) generalmente se realiza entre los tres y los seis meses de edad. También se puede hacer una craniectomía endoscópica con tira, que es un procedimiento menos invasivo y generalmente se realiza antes de los tres meses de edad. Puede producirse un aumento posoperatorio de la presión intracraneal y la necesidad de cirugías adicionales (incluido el contorno extracraneal secundario o terciario).
Por lo general, se necesitan intervenciones estándar para la pérdida auditiva, incluidos audífonos. Las personas afectadas pueden tener episodios recurrentes de infecciones de oído (otitis media) que pueden tratarse con la colocación de un tubo de miringotomía.
Se ha demostrado que son útiles los programas de intervención y terapia del habla temprana (que incluyen terapia física, del habla y ocupacional) para personas con retraso en el desarrollo, deterioro intelectual y problemas de conducta. Los padres deben trabajar con sus centros locales de intervención temprana y sistemas escolares en planes educativos individualizados (IEP) para garantizar las adaptaciones adecuadas. Los sistemas de trabajo social y apoyo a los padres son particularmente importantes.
El estrabismo puede requerir corrección quirúrgica. Debido a que la prioridad suele ser la corrección quirúrgica de la craneosinostosis, la reparación del estrabismo puede retrasarse en los dos primeros años de vida. Sin embargo, la reparación temprana puede ayudar al cerebro a fusionar dos imágenes independientes, una de cada ojo, en una sola (binocularidad) y debe considerarse tan pronto como sea posible. En personas con ojos saltones (proptosis), se necesita lubricación para evitar la queratopatía por exposición.
Además de un examen neurológico y un electroencefalograma para evaluar la posibilidad de convulsiones, es importante una evaluación oftalmológica detallada.
Se requiere vigilancia por parte de múltiples especialistas para controlar los múltiples problemas de salud que pueden surgir en los niños con síndrome de Muenke.
Las recomendaciones pueden incluir:
También se recomienda asesoramiento genético a las familias de un niño con síndrome de Muenke. La ausencia de síntomas no significa que una persona no esté afectada por esta afección. Más de la mitad de las personas diagnosticadas con síndrome de Muenke heredaron su variante patogénica FGFR3 de uno de sus padres. Esto podría tener implicaciones para el riesgo para los hermanos, futuros embarazos y otros miembros de la familia. Un asesor genético puede ayudar a facilitar las pruebas para los miembros de la familia y brindar acceso a recursos adicionales.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre una condición especifica el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Muenke syndrome” para ver los estudios disponibles sobre el síndrome de Muenke. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Muenke M, Gripp KW, McDonald-McGinn DM, Gaudenz K, Whitaker LA, Bartlett SP, Markowitz RI, Robin NH, Nwokoro N, Mulvihill JJ, Losken HW, Mulliken JB, Guttmacher AE, Wilroy RS, Clarke LA, Hollway G, Adès LC, Haan EA, Mulley JC, Cohen MM Jr, Bellus GA, Francomano CA, Moloney DM, Wall SA, Wilkie AO, et al. A unique point mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3) defines a new craniosynostosis syndrome. Am J Hum Genet. 1997 Mar;60(3):555-64. PMID: 9042914; PMCID: PMC1712518.
Kruszka P, Rolle M, Kahle KT, et al. Muenke Syndrome. 2006 May 10 [Updated 2023 Mar 30]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1415/ Accessed Sept 18, 2023.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Muenke syndrome.
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