Resumen
La displasia con huesos incurvados asociada al gen FGFR2 (BBDS) es un trastorno esquelético muy grave, caracterizado por poca mineralización del hueso del cráneo (calvaria), fusión temprana de los huesos del cráneo (craneosinostosis), subdesarrollo del hueso púbico (pubis), del isquion y de las clavículas, huesos débiles (osteopenia), un tórax en forma de campana y huesos largos curvos. Las personas con BBDS tienen ciertas diferencias faciales que incluyen orejas de implantación baja, ojos muy separados (hipertelorismo), una cara aplanada en la parte media, dientes que erupcionan prematuramente y una mandíbula inferior pequeña (micrognatia).
Esta condición es causada por una alteración (variante patogénica o mutación) en el gen FGFR2 que ocurre de forma esporádica (de novo) y no es heredada de ninguno de los padres.
La displasia con huesos incurvados asociada al gen FGFR2 se identificó por primera vez en 2012 y desde entonces se han diagnosticado muy pocos niños. Estos niños murieron poco después del nacimiento. Debido a la rareza y poco conocimiento de esta condición, puede pasar desapercibida por los médicos.
Una condición similar e incluso más rara conocida como displasia con huesos incurvados asociada al gen LAMA5 o tipo 2 (BBDS2) y es causada por variantes (mutaciones) en el gen LAMA5. Estos dos tipos son clasificados en el grupo de displasias óseas con hueso incurvados en la clasificación más reciente de las displasias óseas.
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Sinónimos
- Displasia ósea curva relacionada con FGFR2
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Signos y Síntomas
Las personas afectadas con displasia con huesos incurvados asociada al gen FGFR2 (BBDS) tienen problemas que afectan muchas partes del cuerpo. Los exámenes físicos y estudios de imagen de bebés lactantes con BBDS pueden identificar señales y síntomas en muchos sistemas del cuerpo:
Anomalías de la cabeza y la cara (craneofaciales)
- Aumento de presión en el espacio cerebral que puede resultar en:
- Hinchazón detrás de los ojos
- Ceguera por daño al nervio del ojo (nervio óptico)
- Baja mineralización de la calvaria (gran parte del cráneo excepto la mandíbula y porciones faciales)
- Fusión temprana de la sutura coronal (línea entre los huesos del cráneo que va de una oreja sobre la parte superior a la otra)
- Ojos muy separados entre si (hipertelorismo)
- Megalocórnea, una córnea (la capa transparente frontal del ojo) mayor que lo normal, con el diámetro corneal es mayor que lo esperado para la edad de la persona afectada, que puede resultar en visión borrosa o sensibilidad a la luz
- Hendiduras palpebrales inclinadas hacia abajo (la abertura entre los párpados se inclina hacia abajo y alejándose de la nariz)
- Orejas pequeñas, sobreplegadas en la parte superior y/o de implantación baja y rotadas posteriormente
- Pérdida de audición conductiva (sordera por problemas en el oído externo o medio que interfieren con la llegada del sonido al nervio auditivo)
- Subdesarrollo y retrusión (desplazamiento hacia atrás) de la parte media de la cara
- Mandíbula inferior pequeña (micrognatia)
- Exceso de tejido gingival (encías) y erupción temprana de los dientes (al nacer o en el primer mes)
Problemas en las vías aéreas superiores, costillas y pulmones
- Obstrucción o estrechamiento de las fosas nasales (atresia coanal)
- Tórax en “forma de campana” (costillas estrechas en la parte superior y anchas en la inferior)
Problemas esqueléticos
- Huesos largos curvados de brazos y piernas (húmero, radio, fémur, tibia), especialmente en piernas
- Acortamiento de los dedos de manos y pies
- Huesos débiles y poco mineralizados (osteopenia) con formación irregular de las superficies externas
- Exageración del arco normal del techo acetabular que adquiere apariencia empinada
- Clavículas subformadas
- Huesos estrechos, poco mineralizados y poco formados en la pelvis, incluyendo isquiones y pubis
- Columna vertebral usualmente normal
Problemas gastrointestinales
- Hígado y/o bazo grandes (heatoesplenomegalia) a menudo por producción de glóbulos rojos fuera del esqueleto malformado
Problemas de la piel
- Exceso de vello corporal (hirsutismo)
Problemas genitales y urinarios
- Crecimiento excesivo del clítoris (clitoromegalia)
Problemas del corazón y vasos sanguíneos (cardiovasculares)
- Anomalías cardíacas como defecto del tabique auricular (comunicación entre las aurículas del corazón)
Las anomalías craneofaciales y respiratorias frecuentemente causan dificultades para alimentarse y respirar. Los bebés respiran por la nariz al alimentarse y si las fosas nasales están bloqueadas, pueden soltar el pecho o interrumpir la alimentación y hacer un mayor esfuerzo para respirar (ensanchamiento nasal y retracciones).
También pueden sufrir apnea del sueño y bloqueo oral anormal (maloclusión) por retrusión y crecimiento anómalo de la cara media (maxilar) y la mandíbula (mandíbula inferior).
Las diferencias faciales y la protrusión de los ojos pueden dificultar o impedir el cierre completo de los párpados y la retracción de los globos oculares puede provocar resequedad y lesiones oculares como cicatrices en la córnea.
Si el niño sobrevive más allá de la infancia, la combinación de problemas auditivos, visuales, limitaciones físicas y apnea del sueño puede aumentar el riesgo de problemas neuroconductuales y del desarrollo. Sin embargo, hay poca o ninguna información sobre estas características debido a la falta de reportes de personas afectadas más allá de la infancia.
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Causas y Herencia
La displasia con huesos incurvados asociada al gen FGFR2 (BBDS) es causado por una variante en el gen FGFR2. Estas variantes patogénicas ocurren de manera aleatoria y espontánea y no son heredadas de ninguno de los padres. Las variantes alteran la estructura y el transporte de la proteína FGFR2 producida por este gen, lo que resulta en concentraciones y funciones bajas de la proteína en la superficie de las células y señales celulares anormales, especialmente en células relacionadas con la formación ósea. Estas células no se multiplican correctamente ni forman adecuadamente el esqueleto. Los huesos de los lactantes afectados presentan un crecimiento inadecuado y anormal.
BBDS es un tipo de craneosinostosis sindrómica primaria de sutura única. Esto significa que la función anormal de la proteína FGFR2 es la causa directa del cierre prematuro de la sutura y también está asociada con efectos en otras partes del cuerpo, lo cual se denomina síndrome. También significa que afecta solamente una sutura específica y no las demás (sutura única). En contraste, cuando un niño tiene craneosinostosis secundaria, la función de las células y tejidos es normal, pero fuerzas externas resultan en el cierre prematuro de las suturas craneales. Estas fuerzas externas incluyen crecimiento cerebral deficiente (lo que provoca cierre prematuro de todas las suturas – cabeza pequeña, forma normal) o posición anormal de la cabeza en el útero o durante la infancia (tamaño normal de cabeza, forma anormal).
Herencia
La herencia del BBDS es autosómica dominante. Los genes contienen la información genética de las personas y cada gen tiene dos copias (alelos). Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solamente se necesita una copia mutada de un gen para causar la enfermedad. La mutación puede ser heredada de cualquiera de los padres o puede ser resultado de una nueva alteración (de novo) en el individuo afectado. Los niños diagnosticados con BBDS hasta ahora han tenido cambios de novo en el gen FGFR2. El riesgo de transmitir la variante genética de un padre afectado a un hijo es del 50% en cada embarazo. El riesgo es igual para hombres y mujeres.
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Frecuencia
Solamente se han reportado pocos pacientes con displasia con huesos incurvados asociada al gen FGFR2 (BBDS). No se puede determinar con precisión la población afectada por esta condición en este momento.
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Enfermedades con síntomas similares
Los bebés con displasia con huesos incurvados asociada al gen FGFR2 (BBDS) presentan fusión prematura de suturas craneales (craneosinostosis). La craneosinostosis se encuentra en más de 150 trastornos genéticos.
Existen muchas condiciones similares al BBDS y todo un grupo de síndromes denominados síndromes de craneosinostosis FGFR. Estas condiciones son causadas por variantes en los genes FGFR1, FGFR2 o FGFR3. Los síntomas y la gravedad varían ampliamente. Los bebés con estos síndromes a menudo presentan malformaciones congénitas en las manos/pies, pero generalmente no tienen brazos/piernas cortas o curvadas como en BBDS. Los niños con trastornos por FGFR también pueden tener baja estatura, fusión temprana de los huesos del cráneo, fusión de los huesos del antebrazo y anormalidades en las manos y pies. Sin embargo, las anormalidades en BBDS son más graves y distintivas.
Estos síndromes incluyen:
Síndrome de Apert: Afecta múltiples suturas craneales y tiene rasgos faciales similares y obstrucción de las vías respiratorias, pero hay posibles dedos adicionales y fusión de dedos de manos y pies además de agrandamiento frecuente y estable de los ventrículos cardíacos y subdesarrollo cerebral (tabique pelúcido y cuerpo calloso), discapacidad intelectual, malformación de Chiari 1 y fusión vertebral cervical (frecuente en C5-C6). Adicionalmente puede haber sudoración excesiva y acné y formación anormal de uñas.
Síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrata: Afecta múltiples suturas craneales y tiene rasgos faciales similares y obstrucción de las vías respiratorias. Las manos y los pies son normales. Se caracteriza por hidrocefalia frecuente y malformaciones de Chiari I, crecimiento excesivo de piel del cuero cabelludo (cutis gyrata), parches de piel oscura y aterciopelada (acantosis nigricans), hirsutismo. Muchas personas afectadas mueren luego al nacer.
Síndrome de Crouzon: Puede afectar diversas suturas y la fusión suele ocurrir más tarde. Hay anormalidades variables en la parte media de la cara, pérdida de audición, obstrucción de vías respiratorias, manos y pies normales, hidrocefalia, malformaciones de Chiari I y fusión cervical (frecuente en C2-C3).
Síndrome de Crouzon con acantosis nigricans: Similar al síndrome de Crouzon más acantosis nigricans
Síndrome de Jackson-Weiss: Afecta múltiples suturas craneales. Los ojos son saltones y hay pérdida de audición con obstrucción en muchos niveles de las vías respiratorias. Los dedos son gordos, anchos y curvados medialmente, y hay fusión frecuente de los dedos y huesos del tarso y genu valgo (piernas arqueadas hacia dentro)
Síndrome de Muenke: Afecta 1-2 suturas craneales. Hay retrusión variable de la cara media y ojos prominentes, pérdida de audición, dedos cortos y fusión de huesos carpales/tarsales, además de frecuente retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, trastorno de hiperactividad y déficit de atención y convulsiones.
Síndrome de Pfeiffer: Afecta múltiples suturas craneales con posible cráneo en trébol. Hay retrusión moderada-severa de la cara media y ojos saltones displasia con huesos incurvados asociada al gen FGFR2 (BBDS), pérdida de audición, obstrucción de vías respiratorias, pulgares y dedos gordos anchos y desviados, hidrocefalia, Chiari I, discapacidad intelectual, posible fusión de codos y rodillas y un apéndice sacral similar a cola
Sinostosis coronal aislada, causada principalmente por mutaciones en el gen FGFR3: Esta enfermedad afecta 1-2 suturas. Las personas afectadas tienen ojos prominentes y retrusión media variable y manos/pies normales
Síndrome de Raine: Similar al BBDS, es una condición letal con desarrollo óseo anormal, pero causada por un gen diferente y con herencia autosómica recesiva. Las personas afectadas presentan osificación escariforme generalizada (osteoesclerosis) y ocasional curvatura de piernas. Similar a BBDS, tiene diferencias faciales como fontanela anterior grande, ojos saltones y subdesarrollo facial medio con nariz corta y puente nasal deprimido, y obstrucción de fosas nasales.
Otras condiciones raras con síntomas similares incluyen:
Huesos curvos y poco mineralizados también pueden verse en la hipofosfatasia fetal, causada por baja actividad de la enzima fosfatasa alcalina ósea. Subdesarrollo de clavículas, pubis e isquiones también aparece en disostosis cleidocraneal.
La displasia con huesos incurvados asociada al gen FGFR2 tipo 2 (BBDS2) es muy similar a BBDS relacionado con FGFR2 pero es causada por mutaciones o variantes en el gen LAMA5. Esta enfermedad se clasifica en el grupo 20 de las displasias esqueléticas bajo la designación “Bent Bone Dysplasia Syndrome”.
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Diagnóstico
El diagnóstico de displasia con huesos incurvados asociada al gen FGFR2 (BBDS) puede sospecharse basándose en una historia médica y familiar completa, exámenes físicos y estudios de imagen. Es necesario realizar pruebas genéticas para identificar mutaciones en el gen FGFR2 y confirmar el diagnóstico.
Una ecografía prenatal puede mostrar características comunes al BBDS u otras condiciones similares, incluyendo diferencias faciales, cierre prematuro de suturas craneales y anormalidades en brazos/piernas y/o manos/pies. El desarrollo anormal del tórax (caja torácica), extremidades cortas, fémures curvados y deformidad craneal son hallazgos muy sugestivos de BBDS.
Después del nacimiento, estos hallazgos en exámenes físicos y pruebas de imagen adicionales ayudan a apoyar el diagnóstico. Una evaluación detallada puede mostrar características como una fontanela abultada, si los párpados cubren completamente los ojos (debido a la protrusión ocular), aleteo nasal, retracciones del tórax o la imposibilidad de introducir una sonda nasogástrica. La identificación temprana de estas características ayuda a detectar complicaciones agudas del trastorno y alerta a los médicos sobre la necesidad de tratamiento inmediato.
Las radiografías y otras imágenes pueden mostrar subdesarrollo de las clavículas y el pubis (parte frontal de la pelvis), acortamiento de las extremidades con curvatura de los fémures y mineralización deficiente de la calvaria (parte superior del cráneo). También puede haber huesos delgados y poco mineralizados (osteopenia), superficies irregulares en los huesos (más notorias en dedos de manos/pies) y craneosinostosis coronal (cierre temprano de la sutura que va de sien a sien).
El diagnóstico definitivo de BBDS solamente puede confirmarse con una prueba genética que identifique una variante patogénica (mutación) en el gen FGFR2. Se pueden realizar diferentes tipos de pruebas genéticas según la historia médica y familiar, así como los hallazgos clínicos e imagenológicos. Si los hallazgos son característicos de BBDS, puede realizarse una prueba genética de un solo gen. Si los hallazgos son más inciertos, puede emplearse un panel multigénico, una prueba genética que examina simultáneamente varios genes o una secuenciación del genoma para buscar mutaciones en múltiples genes asociados con varios trastornos. También se puede recomendar la prueba genética a los padres de un niño afectado.
Un diagnóstico preciso puede ayudar a las familias a tomar decisiones sobre el tratamiento y la planificación de futuros hijos.
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Tratamiento
Si los médicos sospechan de la displasia con huesos incurvados asociada al gen FGFR2 (BBDS) u otro síndrome de craneosinostosis relacionado con FGFR antes del nacimiento, con base en los exámenes ecográficos, el embarazo debe ser monitoreado para detectar características que puedan ser potencialmente mortales o causar discapacidades severas tras el nacimiento. Se debe aconsejar que el parto se realice en un hospital con acceso a pediatras especializados en cirugía plástica, neurocirugía, otorrinolaringología y medicina pulmonar por si se requiere intubación, reanimación o intervención aguda al momento del parto. Esto se debe a la alta tasa de complicaciones como obstrucción respiratoria.
A pesar del mal pronóstico para los bebés con BBDS, estos niños pueden beneficiarse de ser vistos por un equipo formado por médicos de distintas especialidades, terapeutas, trabajadores sociales y genetistas, con fuerte énfasis en cuidados paliativos (reducir el sufrimiento). Estos profesionales pueden ayudar a tratar los múltiples problemas de esta enfermedad, que incluyen aumento de la presión intracraneal (hidrocefalia), inestabilidad de la columna cervical, dificultad respiratoria y obstrucción de vías respiratorias (anomalías en vías aéreas superiores), dificultades para alimentarse, deformidades faciales y esqueléticas, problemas auditivos, dentales y visuales, apnea del sueño obstructiva, malrotación intestinal, problemas genitourinarios y defectos cardíacos.
Se recomienda el asesoramiento genético a los padres de un niño afectado.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “Bent Bone Dysplasia Syndrome” o “FGFR2 gene” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Referencias
Nishimura G, Handa A, Miyazaki O, et al. Prenatal diagnosis of bone dysplasias. Br J Radiol. 2023;96(1147):20221025. doi:10.1259/bjr.20221025
Barad M, Csukasi F, Bosakova M, et al. Biallelic mutations in LAMA5 disrupts a skeletal noncanonical focal adhesion pathway and produces a distinct bent bone dysplasia. EBioMedicine. 2020;62:103075. doi:10.1016/j.ebiom.2020.103075
Stichelbout M, Dieux-Coeslier A, Clouqueur E, Collet C, Petit F. A new case of bent bone dysplasia–FGFR2 type and review of the literature. Am J Med Genet A. 2016;170(3):785-789. doi:10.1002/ajmg.a.37473
Merrill AE, Sarukhanov A, Krejci P, et al. Bent bone dysplasia-FGFR2 type, a distinct skeletal disorder, has deficient canonical FGF signaling. Am J Hum Genet. 2012;90(3):550-557. doi:10.1016/j.ajhg.2012.02.005
Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:40. Published 2007 Oct 4. doi:10.1186/1750-1172-2-40
Wenger T, Miller D, Evans K. FGFR Craniosynostosis Syndromes Overview. 1998 Oct 20 [Updated 2020 Apr 30]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1455/ Accessed May 20, 2024.
Machol K, Mendoza-Londono R, Lee B. Cleidocranial Dysplasia Spectrum Disorder. 2006 Jan 3 [Updated 2023 Apr 13]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1513/ Accessed May 20, 2024.
FGFR2-related bent bone dysplasia. Orphanet. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=313855 Accessed May 20, 2024.
BENT BONE DYSPLASIA SYNDROME 1; BBDS1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Updated5/15/2024. https://www.omim.org/entry/614592 Accessed May 20, 2024.
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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad
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