Última actualización:
2/6/2024
Años publicados: 2024
NORD agradece a Amanda J, Grieco, PhD por la preparación de este informe en ingless. El informe en ingless fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 1 de febrero del 2024.
El espectro osteólisis multicéntrica-nodulosis-artropatía es un grupo de trastornos esqueléticos congénitos (presentes al nacer) poco comunes, caracterizados por pérdida ósea progresiva, problemas en las articulaciones y protuberancias debajo de la piel (nódulos subcutáneos). La pérdida de tejido óseo ocurre especialmente en manos y pies y puede haber dolor, hinchazón, rigidez y pérdida de movimiento en las articulaciones ubicadas en las manos, pies, rodillas, muñecas, tobillos y codos y nódulos subcutáneos en las palmas y las plantas.
Otras señales y síntomas incluyen rasgos faciales toscos, anomalías de la piel y defectos del corazón (cardíacos).
Las condiciones incluidas en el espectro osteólisis multicéntrica-nodulosis-artropatía son causadas por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen MMP2 o MMP14 que generalmente se heredan con un patrón recesivo.
El tratamiento es de apoyo y puede incluir fisioterapia, control del dolor y ayudas para la movilidad.
En la nomenclatura más reciente de displasias esqueléticas, el término “Espectro osteólisis multicéntrica-nodulosis-artropatía” incluye varias afecciones que anteriormente se consideraban enfermedades separadas, síndrome de Torg, síndrome de Torg-Winchester, síndrome de Winchester y nodulosis y artropatía por osteólisis multicéntrica (MONA). En esta nomenclatura el síndrome de Winchester fue denominado “osteólisis multicéntrica-nodulosis-artropatía relacionada con MMP14” porque es causado por mutaciones en el gen MMP14. MONA también se conoce como osteólisis, nodulosis y artropatía multicéntrica relacionada con MMP2.
Las señales y síntomas entre las personas afectadas con estas afecciones son variadas incluso entre los miembros de una misma familia. El inicio suele ser entre los 6 meses y los 6 años, pero puede variar desde el nacimiento hasta los 11 años. Las principales señales y síntomas son:
Las condiciones incluidas en el espectro osteólisis multicéntrica-nodulosis-artropatía (espectro MONA) son causados por mutaciones en el gen MMP2 o en el gen MMP14.
Los genes proporcionan instrucciones para crear (codificar) proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una variante de un gen, la proteína que se crea puede ser defectuosa, ineficiente, ausente o sobreproducida. Dependiendo de las funciones de la proteína, esto puede afectar a muchas partes del cuerpo.
Los genes MMP2 y MMP14 genes codifican proteínas (enzimas) que descomponen la matriz extracelular, el marco proteico que proporciona soporte estructural a las células de los tejidos. La degradación de la matriz extracelular es un proceso normal en la remodelación de los tejidos y, cuando se altera, puede provocar procesos patológicos como la artritis.
El gen MMP2 proporciona instrucciones para producir (codificar) una enzima llamada metalopeptidasa de la matriz 2. Esta enzima se produce en las células de todo el cuerpo y pasa a formar parte de la matriz extracelular. Una de las principales funciones conocidas de la metalopeptidasa de la matriz 2 es cortar (escindir) una proteína llamada colágeno tipo IV, que es un componente estructural importante de las membranas basales, que son estructuras delgadas en forma de láminas que separan y sostienen las células como parte de la matriz extracelular.
La actividad de la metalopeptidasa de la matriz 2 también parece ser importante para una variedad de funciones corporales. Estos incluyen la rotura del revestimiento uterino (endometrio) durante la menstruación, la formación y crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, la reparación de tejidos dañados y la inflamación. La metalopeptidasa 2 de la matriz también es importante para la remodelación ósea, que es un proceso normal en el que el hueso viejo se descompone y se crea hueso nuevo para reemplazarlo.
El gen MMP14 (también conocido como MT1-MMP) proporciona instrucciones para producir una enzima llamada metalopeptidasa de matriz 14. Esta enzima se encuentra en la superficie de muchos tipos de células. Normalmente ayuda a modificar y descomponer varios componentes de la matriz extracelular. Estos cambios influyen en muchas actividades y funciones celulares. Por ejemplo, se ha demostrado que promueven el crecimiento celular, estimulan el movimiento celular (migración) y desencadenan la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
La metalopeptidasa de matriz 14 también activa la proteína metalopeptidasa de la matriz 2 en la matriz extracelular. Como comentado antes, la actividad de la metalopeptidasa de la matriz 2 parece ser importante para una variedad de funciones corporales, incluida la remodelación ósea, que es un proceso normal en el que el hueso viejo se descompone y se crea hueso nuevo para reemplazarlo.
El hueso está formado por células, fibras y sustancia fundamental. La sustancia fundamental y las fibras constituyen la matriz extracelular, que tiene mucho calcio y es dura y funciona para soportar y proteger el esqueleto.
En resumen, la pérdida de actividad de los genes MMP2 o MMP14 resulta en menos enzimas MMP2 y se cree que resulta en la osteólisis, en una matriz extracelular anormal y en la remodelación ósea que se encuentran en el espectro de MONA, pero el mecanismo exacto por el cual pasan estos cambios no se conoce bien.
Herencia
La herencia es autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una mutación que causa una enfermedad de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen mutado para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan la variante genética y, por tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, al igual que los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Se desconoce el número exacto de personas que padecen estos trastornos. Hasta la fecha, en 2023, se han realizado pruebas a 51 personas de 31 familias y se ha confirmado que tienen variantes en el gen MMP2 que causan estas afecciones. No se sabe cuántas personas tienen mutaciones en el gen MMP14 hasta ahora, pero se cree que menos de una docena.
El diagnóstico del espectro osteólisis multicéntrica-nodulosis-artropatía (espectro MONA) se basa en la identificación de los rasgos clínicos característicos, una historia familiar y evaluación clínica del paciente detalladas y pruebas clínicas que pueden incluir pruebas genéticas moleculares y una evaluación de la actividad enzimática.
Varias señales y síntomas pueden llevar a sospechar el diagnóstico del espectro MONA, incluyendo dolor, contracturas en las articulaciones de las manos y los pies en la primera infancia (periodo entre el nacimiento y los 5 años), nódulos subcutáneos en las palmas y plantas de los pies, rasgos faciales toscos y encías grandes e inflamadas (encías hipertróficas).
Los hallazgos en las radiografías pueden incluir adelgazamiento y degeneración de los huesos, especialmente en las manos, los pies, la columna y los huesos largos. El diagnóstico también se puede sospechar si a otro miembro de la familia se le ha diagnosticado una afección en este espectro.
Un diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas moleculares o una evaluación de la actividad enzimática. Las pruebas genéticas moleculares pueden determinar si un individuo tiene dos variantes que causan enfermedades en el gen MMP2 o en el gen MMP14. Las pruebas de actividad enzimática se pueden realizar en fluidos, tejidos o células corporales y pueden detectar la falta de actividad de la enzima metaloproteinasa-2 de matriz.
Las personas afectadas deben tener evaluaciones para identificar las señales y síntomas característicos de estas afecciones, incluidos exámenes para detectar anomalías de la espalda, enfermedades de las articulaciones y defectos cardíacos congénitos.
También se recomienda hacer una consulta con un genetista clínico y/o un asesor genético.
Las evaluaciones de los huesos y de las articulaciones deben ser repetidas anualmente por un reumatólogo y/o un cirujano ortopédico. Los defectos cardíacos deben evaluarse a intervalos recomendados por un cardiólogo y pueden incluir una vigilancia continua del corazón mediante pruebas de electrocardiograma (EKG), un procedimiento simple, indoloro y rápido que registra la actividad eléctrica de su corazón.
Los tratamientos son de apoyo y están dirigidos a disminuir los síntomas. Se pueden tomar suplementos de vitamina D y calcio diariamente para ayudar a mantener la salud ósea que todavía exista.
Se deben considerar los bifosfonatos en la osteopenia y la osteoporosis y se debe evitar el uso de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
Las anomalías de la columna pueden ser tratadas por un ortopedista. Reducir el trauma físico puede reducir el riesgo de fracturas. La fisioterapia puede retardar la aparición de contracturas articulares y ayudar a prolongar la movilidad. Es posible que se necesiten ayudas para la movilidad, como sillas de ruedas y andadores, para facilitar la movilidad.
Los medicamentos analgésicos recomendados por un reumatólogo o una clínica del dolor pueden aliviar algunos tipos de dolor.
La cirugía para liberar las contracturas puede ser posible para aumentar la movilidad articular. Es posible que se necesiten tratamientos médicos o quirúrgicos para los defectos cardíacos.
El análisis molecular puede ser de utilidad para ayudar a desarrollar tratamientos futuros con moléculas cruciales para la terapia dirigida, o sea, tratamientos que solamente afectan las células anormales. Otro tratamiento futuro incluye la terapia enzimática dirigida con MMP-2, ya que en estos pacientes se encuentra deficiencia de MMP-2, o el uso de TGF-β, ya que MMP 2 activa el TGF-β.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “MONA” o “Multicentric Osteolysis, Nodulosis, and Arthropathy” o “Multicentric Osteolysis, Nodulosis, and Arthropathy spectrum” o un término más amplio, “osteolysis” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Imam SK, Alnaqeb D, Bedaiwi M, Khouj EM. Multicentric osteolysis nodulosis arthropathy syndrome simulating juvenile idiopathic arthritis in an adult female: a case report and a literature review. Cureus. 2023;15(9):e45152. Published 2023 Sep 13. doi:10.7759/cureus.45152
Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164-1209. doi:10.1002/ajmg.a.63132
Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. American Journal of Medical Genetics Part A. 2023;191(5): 1164–1209. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63132
Bhavani GSL, Shah H, Shukla A, et al. Multicentric Osteolysis Nodulosis and Arthropathy. 2016 Jul 14. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK373578/. Accessed Jan 25, 2024.
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 259600: 01/08/2024. Available at: https://www.omim.org/entry/259600. Accessed Jan 20, 2024.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Multicentric Osteolysis Nodulosis and Arthropathy Spectrum.
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