Última actualización:
4/7/2025
Años publicados: 2025
NORD agradece sinceramente a Yi Tong, Candidato a MD, Escuela de Medicina de la Universidad McGill, y a la Dra. Cristina Sobacchi, Instituto Clínico y de Investigación Humanitas, Rozzano, Italia; Consejo Nacional de Investigación – Instituto de Genética e Investigación Biomédica (CNR-IRGB), Unidad de Milán, Milán, Italia, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y posteriormente traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, funcionaria de NORD, el 19 de abril del 2025.
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La osteopetrosis se caracteriza por un aumento en la densidad ósea debido a un defecto en la reabsorción del hueso por las células llamadas osteoclastos. Esto lleva a una acumulación de hueso anormal, frágiles y susceptibles a fracturas y a anomalías esqueléticas.
Algunas personas son más severamente afectadas que otras. En las personas con las formas más leves los síntomas pueden no ser evidentes al principio pero las lesiones triviales pueden causar fracturas óseas debido a la fragilidad ósea. El diagnóstico temprano es importante en las formas más graves de estos trastornos, ya que causan complicaciones irreversibles y pueden tratarse con trasplante de células madre hematopoyéticas.
Existen tres tipos de osteopetrosis, y se clasifican según su modo de herencia: autosómica dominante, autosómica recesiva y recesiva ligada al cromosoma X. La forma autosómica dominante es la más común: por lo general, los pacientes presentan síntomas leves que comienzan en la infancia tardía o en la edad adulta. La forma autosómica recesiva, también llamada tipo infantil maligno, es evidente poco después del nacimiento y con frecuencia acorta la esperanza de vida. La forma ligada al cromosoma X de la osteopetrosis es extremadamente rara, y hay sólo unos pocos casos reportados. También existe un tipo intermedio de osteopetrosis, que incluye tanto formas recesivas autosómicas más leves como formas dominantes con una presentación temprana y grave.
La osteopetrosis fue identificada por primera vez por el radiólogo Albers-Schonberg en 1904
La osteopetrosis se caracteriza por huesos excesivamente densos en todo el cuerpo pero que, por su consistencia anormal, son más frágiles que lo normal. Los síntomas incluyen fracturas, poca producción de células sanguíneas y pérdida de la función de los nervios craneales que causa ceguera, sordera y/o parálisis del nervio de la cara (nervio facial). Las personas afectadas pueden tener infecciones frecuentes en los dientes y en el hueso de la mandíbula.
Osteopetrosis, autosómica recesiva
El tipo más grave de osteopetrosis, a veces llamada tipo infantil maligno, es evidente desde el nacimiento, y si no se trata, puede provocar la muerte en la primera década de vida. Los síntomas varían según la variante (mutación) en los genes específicos y la enfermedad se clasifica en 7 subtipos. De forma general, se han descrito las siguientes señales y síntomas en las personas afectadas:
Otros síntomas asociados con el tipo infantil maligno de osteopetrosis son debidos a la reducción del espacio de la médula ósea (la parte interna de los huesos donde se fabrican las células de la sangre) y pueden incluir deficiencia marcada de todos los tipos de células sanguíneas (pancitopenia) y formación y desarrollo de células sanguíneas fuera de la médula ósea, como en el bazo y el hígado (hematopoyesis extramedular), lo que provoca agrandamiento anormal de estos órganos (hepatoesplenomegalia). Esto puede resultar en:
Los problemas hematológicos suelen aparecer antes que los neurológicos.
Algunas personas afectadas presentan pérdida de audición, dificultades para alimentarse, retraso en la adquisición de habilidades motoras (retraso en el desarrollo psicomotor), retraso en el desarrollo dental y caries dentales graves, e inflamación de las vértebras lumbares (osteomielitis). También puede haber convulsiones debido a niveles bajos de calcio en la sangre. Los síntomas de neurodegeneración severa pueden desarrollarse en algunas personas con variantes raras de osteopetrosis infantil maligna.
Osteopetrosis, autosómica dominante
Una forma más leve de osteopetrosis, también conocida como osteopetrosis del tipo adulto, suele diagnosticarse en la infancia tardía o en la edad adulta. Se han descrito 3 subtipos, 1,2 y 3. Los síntomas son principalmente óseos, incluyendo osteosclerosis, fracturas después de traumatismos mínimos (generalmente en costillas y huesos largos), abscesos dentales, osteomielitis (especialmente en la mandíbula) e hiperostosis craneal. Algunas personas con este tipo pueden no presentar síntomas (asintomáticos).
Las personas afectadas a veces también presentan rinitis, hepatoesplenomegalia, anemia y hematopoyesis extramedular.
Osteopetrosis, autosómica intermedia
El tipo intermedio suele encontrarse en niños y puede heredarse en un patrón autosómico recesivo o autosómico dominante. La gravedad de la enfermedad es variable, pero en general se distingue de las formas “clásicas” recesiva y dominante. Los síntomas incluyen:
Los síntomas del tipo intermedio de osteopetrosis también pueden incluir:
Osteopetrosis: recesiva ligada al cromosoma X
La osteopetrosis ligada al cromosoma X es extremadamente rara pero grave. Solamente hay unos pocos casos reportados en todo el mundo. Además de los síntomas clásicos asociados con la osteopetrosis, se asocia con:
La osteopetrosis es causada por cambios (variantes o mutaciones) en muchos genes diferentes que resultan en una producción insuficiente o una función defectuosa de las células llamadas osteoclastos que llevan anomalías de la reabsorción ósea. Los osteoclastos son responsables de la reabsorción ósea y ayudan en el mantenimiento del hueso sano, que depende de un equilibrio entre la reabsorción ósea (por osteoclastos) y la formación ósea (por otras células especializadas llamadas osteoblastos). El esqueleto humano se regenera completamente cada 10 años. En este contexto, los osteoclastos son esenciales para el recambio óseo (reemplazo de hueso viejo por nuevo), remodelación ósea, así como reparación de microfracturas.
La osteopetrosis puede heredarse en un patrón autosómico dominante o recesivo, y extremadamente raramente, en un patrón recesivo ligado al cromosoma X.
Los subtipos recesivos y sus causas son:
Los subtipos dominantes y sus causas son:
El tipo adulto de osteopetrosis se hereda en un patrón autosómico dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo una copia de un gen mutado es suficiente para causar la enfermedad. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o ser el resultado de una mutación nueva en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen mutado de un padre afectado a un hijo es del 50 % en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
El tipo infantil maligno de osteopetrosis se hereda en un patrón autosómico recesivo. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda una copia mutada del gen de cada progenitor. Si un individuo recibe un gen normal y uno mutado para la enfermedad, será portador pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50 % en cada embarazo. La probabilidad de que el niño reciba genes normales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La forma ligada al cromosoma X de osteopetrosis recesiva es extremadamente rara. Los trastornos genéticos ligados al X son causados por una mutación en un gen del cromosoma X y afectan principalmente a los varones. Las mujeres con una mutación en uno de sus cromosomas X son portadoras del trastorno. Por lo general, las portadoras no presentan síntomas porque tienen dos cromosomas X y solamente uno de estos cromosomas X tiene la mutación. Los hombres tienen un solo cromosoma X que heredan de su madre, y si ese cromosoma X contiene una mutación, desarrollarán la enfermedad. Una mujer portadora de un trastorno ligado al X tiene un 25 % de probabilidad en cada embarazo de tener una hija portadora como ella, un 25 % de tener una hija no portadora, un 25 % de tener un hijo afectado y un 25 % de tener un hijo no afectado. Si un hombre con un trastorno ligado al X puede tener hijos, transmitirá el gen mutado a todas sus hijas, quienes serán portadoras. Un hombre no puede pasar un gen ligado al X a sus hijos varones porque siempre transmite su cromosoma Y.
El tipo intermedio de osteopetrosis puede heredarse en patrón autosómico recesivo o dominante.
En la población general, uno de cada 250,000 individuos nace con esta forma de osteopetrosis. Se han encontrado tasas más altas en regiones específicas de Costa Rica, Oriente Medio, Suecia y Rusia. Los hombres y mujeres se ven afectados en igual proporción.
La incidencia estimada del tipo adulto de osteopetrosis es de aproximadamente uno de cada 20,000 individuos. Afecta por igual a hombres y mujeres.
La forma ligada al cromosoma X de osteopetrosis afecta principalmente a los varones. Su prevalencia es desconocida, pero es extremadamente rara.
El diagnóstico de la osteopetrosis se basa en una evaluación clínica y una historia detallada del paciente y en diversas pruebas especializadas como radiografías y medición de densidad mineral ósea (DMO), que estará aumentada. Los hallazgos en las radiografías esqueléticas son muy específicos y se consideran suficientes para el diagnóstico. Parámetros bioquímicos como el aumento de las isoenzimas de creatina quinasa (específicamente la isoenzima BB) y la fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP), una enzima lisosómica presente en osteoclastos también puede ayudar en el diagnóstico.
Las pruebas genéticas pueden identificar la mutación (variante genética) especifica en más del 90% de los pacientes. Esto puede ayudar a diagnosticar el tipo de osteopetrosis, las características específicas o complicaciones, y orientar el plan de tratamiento. A veces se realiza una biopsia ósea, un procedimiento en que se extrae un poco de tejido óseo y se examina en el microscopio, para confirmar el diagnóstico, pero no es de rutina, ya que es un procedimiento invasivo con algunos riesgos.
Una vez realizado el diagnóstico, se deben realizar los siguientes análisis de sangre: calcio sérico, hormona paratiroidea, fósforo, creatinina, 25-hidroxivitamina D, hemograma completo con diferencial, , y lactato deshidrogenasa. Estas mediciones determinarán la necesidad de suplementación y la referencia a especialistas. También debe realizarse exámenes de imágenes una resonancia magnética (RM) cerebral inicial para evaluar si están afectados los nervios craneales y también para saber si hay hidrocefalia y otras anomalías vasculares.
Las personas afectadas deben ser evaluadas regularmente por un oftalmólogo para revisar el nervio óptico, así como por otros especialistas según sea necesario: endocrinología, genética, odontología, ortopedia, otorrinolaringología, neurología, neurocirugía, nefrología, enfermedades infecciosas y hematología. Idealmente, los especialistas deben trabajar en equipo y de forma coordinada, para un mejor manejo.
Actualmente, la única cura establecida para la osteopetrosis infantil maligna autosómica recesiva es el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en algunos pacientes. Esto permite la restauración de la reabsorción ósea por osteoclastos derivados del donante. Los estudios genéticos son importantes para determinar si el TCMH es apropiado, ya que las personas afectadas con osteopetrosis con algunas variantes genéticas no se benefician del trasplante (por ejemplo, con mutaciones en el gen RANKL). Algunas personas (todos los que tienen variantes en el gen OSTM1 y algunos con dos variantes en el gen CLCN7) desarrollan neurodegeneración progresiva, que no se cura con el TCMH. En formas leves de osteopetrosis es importante evaluar los riesgos y beneficios, ya que podrían no justificar los riesgos asociados al TCMH como rechazo, infecciones graves y niveles muy altos de calcio en sangre que pueden conllevar un alto riesgo de muerte durante el primer año después del trasplante. En pacientes en quienes el TCMH no es adecuado, se pueden indicar medicaciones como corticoides, aunque no hay suficiente evidencia para respaldar su uso rutinario.
El medicamento interferón gamma-1b (Actimmune) fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para retrasar la progresión de la enfermedad en personas con osteopetrosis infantil maligna grave.
Una buena nutrición es muy importante para todas las personas afectadas con osteopetrosis, incluyendo suplementos de calcio y vitamina D si hay niveles bajos de calcio en sangre. Otros tratamientos son sintomáticos y de apoyo.
Se recomienda el asesoramiento genético para los individuos afectados y sus familias.
Hay estudios en curso sobre el uso de la terapia génica, especialmente en pacientes que no se beneficiarían del trasplante de células madre hematopoyéticas o que no tienen un donante compatible, pero siguen siendo experimentales. Los investigadores también están evaluando el uso de interferón gamma-1b para osteopetrosis no infantil, y se ha reportado que mejora la función inmunológica y aumenta la reabsorción ósea.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “osteopetrosis” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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