Última actualización:
8/27/2025
Años publicados: 2025
NORD agradece sinceramente al Dr. David Sweetser, MD PhD, Jefe de Genética Médica y Metabolismo, Codirector de la Clínica Pitt‑Hopkins del MGH, Hospital General de Massachusetts, por su colaboración en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, NORD, el 26 de agosto del 2025.
El síndrome de Pitt‑Hopkins (PTHS) es un trastorno neurológico genético raro. Los niños afectados presentan rasgos faciales característicos y tienen discapacidad intelectual, retrasos en alcanzar hitos del desarrollo, problemas para hablar, así como pueden tener convulsiones recurrentes y anomalías en la forma de respirar. Otros síntomas adicionales que pueden presentarse incluyen falta de coordinación (ataxia), movimientos repetitivos de manos sin función, estreñimiento, trastornos del sueño y miopía severa. Son comunes las alteraciones del comportamiento, aunque con frecuencia se describe a los niños como sociables y con disposición alegre. Algunos niños afectados cumplen con los criterios para un trastorno del espectro autista.
Las señales y los síntomas específicos del trastorno y su severidad pueden variar de una persona para otra. El síndrome de Pitt‑Hopkins es causado por un cambio (mutación o variante) en el gen TCF4 o por pérdidas (deleciones) en el cromosoma 18 que incluyan este gen.
Esta mutación ocurre de forma espontánea y, en casi todos los casos, no se transmite en la familia. El trastorno fue descrito por primera vez en la literatura médica en 1978 y el gen causante fue descubierto en 2008.
A medida que se publican más series de casos, nuestra comprensión de los síntomas y el pronóstico del síndrome de Pitt‑Hopkins continúa mejorando. Aún así, mucho sobre la condición sigue sin estar claro. No todos los individuos mostrarán cada uno de los síntomas listados a continuación. Las familias deben consultar con el médico y el equipo de atención de su hijo para discutir su caso particular, los posibles síntomas y el panorama general.
Las señales y síntomas comunes pueden incluir:
Los avances tecnológicos y las nuevas terapias han permitido que los niños afectados logren más de lo que se creía originalmente, y algunos médicos y padres creen que existe un rango más amplio de capacidades intelectuales que lo que normalmente se informa en la literatura médica.
Otros rasgos pueden incluir:
Síntomas adicionales pueden incluir salivación excesiva (especialmente cuando son más jóvenes), miopía severa, ojos bizcos (estrabismo) y curvatura anormal del cristalino (astigmatismo). Hay algunas personas que tienen una curvatura anormal de la columna (escoliosis). Aproximadamente un tercio de los varones afectados tienen criptorquidia, una condición en que uno o ambos testículos no han descendido al escroto.
Se pueden observar algunas anomalías menores en las manos, incluyendo yemas de dedos anchas, dedos con forma de cono, meñiques curvados (clinodactilia), una sola línea en la palma, y almohadillas prominentes en yemas de dedos y pies (almohadillas fetales persistentes). A menudo hay una línea adicional o ausente en el pulgar, y en casos raros los individuos no pueden doblar el pulgar debido a ausencia de un tendón. Con frecuencia presentan enrojecimiento e hinchazón de la piel en la base de las uñas y pueden tener engrosamiento del ángulo normal en la base de la uña (acropaquia). Los dedos de los pies pueden parecer “montados” uno sobre los otros. Las manos y los pies pueden estar fríos o con apariencia azulada debido a cianosis.
El síndrome de Pitt‑Hopkins (PTHS) suele ser causado por un cambio patógeno en un gen llamado TCF4. En algunas personas, resulta de una pérdida (microdeleción) del cromosoma 18 en la región conocida como 18q21.2, que incluye el gen TCF4. En menor medida, PTHS puede deberse a un cambio estructural en los cromosomas, llamado translocación balanceada, que interfiere con la función del gen TCF4 sin eliminarlo realmente.
Los genes proporcionan instrucciones para crear (codificar) proteínas que desempeñan un papel crítico en muchas funciones del cuerpo. Cuando ocurre una variante genética, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente, ausente o sobreproducido. Dependiendo de las funciones de esa proteína, esto puede afectar muchos sistemas del cuerpo, incluido el cerebro. El gen TCF4 crea una proteína que es un factor de transcripción. Esta proteína tiene un papel importante en varios procesos de desarrollo del cuerpo. Se expresa intensamente durante el desarrollo humano temprano y se encuentra en todo el sistema nervioso central.
El gen TCF4 está localizado en el brazo largo (q) del cromosoma 18 (18q21.2). Los cromosomas, presentes en el núcleo de las células humanas, contienen la información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano normalmente tienen 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos se numeran del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se designan X e Y. Los varones tienen un cromosoma X y uno Y, y las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto denominado “p” y un brazo largo denominado “q”. Los cromosomas se subdividen en muchas bandas numeradas. Por ejemplo, “cromosoma 18q21.2” hace referencia a la banda 21.2 en el brazo largo del cromosoma 18. Las bandas numeradas especifican la ubicación de los miles de genes presentes en cada cromosoma.
En los casos donde una variante del gen TCF4 es patógena, el síndrome de Pitt‑Hopkins casi siempre ocurre como una variante nueva (esporádica o de novo), lo que significa que en casi todos los casos la variante genética ocurrió en el momento de la formación del óvulo o el espermatozoide solo para ese niño, y ningún otro miembro de la familia estará afectado, y el trastorno no se hereda.
Cuando la variante se transmite de una persona afectada a un hijo o hija, en la mayoría de los casos la herencia es autosómica dominante. Las enfermedades genéticas se determinan por la combinación de genes para un rasgo particular que están en los cromosomas recibidos del padre y la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo una copia de un gen anormal es necesaria para que aparezca la enfermedad. El gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser resultado de una variante nueva en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen anormal de un padre afectado a su descendencia es del 50% en cada embarazo.
Existen varios casos en los que un padre no afectado con el síndrome tiene más de un hijo con síndrome de Pitt‑Hopkins. Este evento extremadamente raro ocurre debido al mosaico germinal. En el mosaico germinal, un padre tiene algunas células reproductivas (germinales) en los ovarios o testículos que tienen la variante del gen TCF4. Las demás células en el cuerpo del padre no tienen la variante, por lo que estos padres no están afectados, pero pueden transmitir un gen alterado a sus hijos. Debido a esta posibilidad, es estimado que los padres de un niño o una niña con síndrome de Pitt‑Hopkins tienen aproximadamente entre un 1% y un 2% de probabilidad de tener otro hijo afectado, incluso si los padres no tienen la variante en su sangre.
El síndrome de Pitt‑Hopkins afecta tanto a varones como a mujeres y puede afectar a individuos de cualquier origen étnico o racial. Se desconoce la incidencia exacta del trastorno. Según el Pitt Hopkins Research Foundation (PHRF), el conteo global de individuos diagnosticados, hasta 2025, es de aproximadamente 1,564. Este total incluye a todos los individuos con síndrome de Pitt‑Hopkins conocidos por la PHRF y redes internacionales de apoyo (pitthopkins.org). Los investigadores creen que muchos afectados no reciben diagnóstico o reciben un diagnóstico equivocado, lo que dificulta determinar la frecuencia real del trastorno en la población general. La discapacidad intelectual (por todas las causas) afecta aproximadamente al 1%‑3% de la población general.
El diagnóstico del síndrome de Pitt‑Hopkins depende de una historia clínica detallada, una evaluación clínica completa e identificación de síntomas característicos. Existe superposición entre los síntomas del síndrome de Pitt‑Hopkins y otros trastornos neurológicos similares. La ausencia de malformaciones congénitas mayores, que son anomalías estructurales o funcionales presentes al nacer, favorece el diagnóstico. El diagnóstico del síndrome de Pitt‑Hopkins (PTHS) se confirma en un individuo con características clínicas sugestivas y uno de los siguientes hallazgos en pruebas genéticas:
Cuando la enfermedad es causada por microdeleciones de 18q21.2 que incluyen el gen TCF4, las pruebas genéticas estándar pueden no detectarlas; por ello se necesita una prueba más detallada llamada microarray cromosómico (CMA) para detectarlas.
Si se sospecha el diagnóstico por examen e historia clínica, se puede solicitar una prueba genética. Si el diagnóstico se confirma, las investigaciones de otras malformaciones congénitas como defectos cardíacos o renales solamente son necesarias si existe preocupación clínica específica, ya que no hay una mayor incidencia de estas con el síndrome de Pitt‑Hopkins.
Si se observa o sospecha actividad convulsiva, sacudidas corporales o episodios de mirada fija, los médicos pueden recomendar un electroencefalograma (EEG), prueba que mide la actividad eléctrica del cerebro y puede mostrar alteraciones funcionales y ayudar a detectar convulsiones.
También puede realizarse una técnica de imagen avanzada como la resonancia magnética (MRI) del cerebro. Una MRI utiliza un campo magnético y ondas de radio para producir imágenes transversales de órganos y tejidos, incluido el cerebro. Los médicos usan una MRI para obtener una imagen detallada del cerebro, especialmente del cerebro. Se han observado diversos hallazgos cerebrales inespecíficos por MRI en el síndrome de Pitt‑Hopkins, aunque muchos estudios se reportan como normales.
El tratamiento se dirige a los síntomas específicos que presenta cada individuo y generalmente requiere un equipo de especialistas, coordinado por un genetista médico o el pediatra. Este equipo puede incluir a un neurólogo pediátrico (especialista en enfermedades del cerebro y sistema nervioso en niños), gastroenterólogo (tracto gastrointestinal), oftalmólogo (ojos), neumólogo (pulmones y problemas respiratorios), patólogo del habla, psicólogo y otros profesionales de salud, quienes deben planificar de manera sistemática y completa el tratamiento del niño afectado. Se recomienda el asesoramiento genético para las personas afectadas y para sus familias. El apoyo psicosocial para toda la familia es esencial.
Tras el diagnóstico inicial, se recomienda realizar una evaluación del desarrollo e implementar terapias ocupacionales, físicas, del habla y de alimentación apropiadas. Se deben hacer reevaluaciones periódicas y ajustar los servicios proporcionados a todos los niños. Dado que es probable que haya una grave discapacidad del habla, debe considerarse desde temprano el entrenamiento con dispositivos de comunicación alternativa y aumentativa. Los niños pueden beneficiarse de tratamientos usados en el trastorno del espectro autista, como la terapia de análisis conductual aplicado (ABA). Un pediatra del desarrollo puede ayudar con el manejo de problemas de comportamiento y consideraciones de medicación; en casos de comportamientos agresivos más graves, un psiquiatra pediátrico puede ser útil. En las personas con comunicación limitada, se deben considerar posibles problemas médicos como el estreñimiento severo que pueden afectar negativamente el comportamiento.
El estreñimiento es muy común en el síndrome de Pitt‑Hopkins y usualmente medidas estándar como dietas altas en fibra o laxantes son suficientes. Si hay un problema significativo con hiperventilación y/o apnea, se debe consultar a un neumólogo, ya que en algunos casos han sido útiles medicamentos como antiepilépticos o acetazolamida. Las convulsiones que puedan ocurrir generalmente se controlan bien con anticonvulsivantes prescritos por un neurólogo. En la mayoría de los casos se recomienda el uso de gafas y se puede necesitar cirugía para los ojos bizcos (estrabismo) que no se corrigen por sí mismos. Se recomiendan exámenes oftalmológicos regulares.
Hay varias clínicas especializadas para el síndrome de Pitt‑Hopkins en Estados Unidos. La Pitt‑Hopkins Research Foundation enumera las clínicas actuales en el siguiente enlace: https://pitthopkins.org/newly-diagnosed/clinics/
La Pitt‑Hopkins Research Foundation gestiona un registro familiar. Un registro es una base de datos especial que contiene información sobre individuos con un trastorno específico o grupo de condiciones. La recopilación de datos sobre trastornos raros puede permitir a los investigadores aumentar la comprensión de estos trastornos, ampliar la búsqueda de tratamientos y acelerar los ensayos clínicos hacia opciones de tratamiento específicas. Para más información, visita: https://pitthopkins.org/family-registry/.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Pitt-Hopkins Syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
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