Última actualización:
12/10/2025
Años publicados: 2025
NORD agradece profundamente a Kenneth A. Bauer, MD, Profesor de Medicina de la Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, NORD, el 10 de diciembre del 2025.
La trombofilia hereditaria grave por deficiencia congénita de proteína S es un trastorno sanguíneo muy raro y grave. 1, 2
Los síntomas suelen comenzar en la primera infancia, la etapa de la vida que va desde el embarazo hasta los 8 años de vida. Algunos bebés desarrollan púrpura fulminans neonatal, una afección potencialmente mortal en la que se forman coágulos de sangre en los pequeños vasos sanguíneos de la piel y del cuerpo, lo que provoca manchas de color púrpura oscuro y daño tisular. Otros bebés pueden presentar trombosis multifocal, lo que significa que se forman coágulos de sangre en varias zonas del cuerpo al mismo tiempo. Algunos lactantes también desarrollan hemorragia intracraneal, que es un sangrado dentro del cráneo. No todos los niños presentan síntomas de inmediato. Algunos pueden presentar coágulos de sangre repetidos más tarde en la infancia. 2, 3
La trombofilia hereditaria grave por deficiencia congénita de proteína S es causada por cambios (variantes o mutaciones) en las dos copias (alelos) del gen PROS1 que resultan en una deficiencia grave de la proteína S. La proteína S es una sustancia natural del organismo que ayuda a prevenir la formación de coágulos de sangre dañinos. 2, 4-6 En concreto, la proteína S ayuda a inhibir la coagulación. Esto significa que ayuda a evitar que la sangre se coagule en exceso. La herencia es autosómica recesiva. 1, 2,5, 7
El tratamiento de la púrpura fulminans neonatal (NPF) es una urgencia y requiere atención médica inmediata, así como un seguimiento continuo por parte de un equipo de especialistas que pueda vigilar el riesgo de trombosis y orientar el tratamiento. 2, 3
La deficiencia de proteína S se identificó por primera vez en Seattle, de donde procede su nombre. 1, 5 La deficiencia de proteína S también puede heredarse con un patrón autosómico dominante, que suele ser una enfermedad más leve y se caracteriza por un mayor riesgo de desarrollar coágulos de sangre. También se conoce como “trombofilia por deficiencia de proteína S (THPH5)” o como “trombofilia 5 por deficiencia de proteína S, autosómica dominante” o “trombofilia autosómica dominante por deficiencia de proteína S”. 1, 2, 5, 8
Ocasionalmente, la deficiencia de proteína S puede ser adquirida como consecuencia de afecciones adquiridas como enfermedad renal (es decir, síndrome nefrótico), embarazo o uso de anticonceptivos orales. 1, 7, 9
La forma autosómica recesiva de trombofilia hereditaria grave por deficiencia congénita de proteína S es la forma menos frecuente de deficiencia de proteína S.1, 2
Las personas con trombofilia hereditaria grave causada por deficiencia congénita de proteína S pueden desarrollar síntomas en cuestión de horas o pocos días después del nacimiento. Una de las presentaciones más graves se denomina púrpura fulminans. Esta afección se produce cuando se forman coágulos de sangre por todo el organismo, lo que impide el flujo sanguíneo normal. 2, 3
Cuando los coágulos bloquean la circulación, la piel y los tejidos afectados pueden empezar a morir, en un proceso llamado necrosis. Esto puede provocar sangrado anormal, grandes manchas o parches morados en la piel y zonas de coloración oscura. Estos cambios pueden extenderse con rapidez y la afección puede recidivar en episodios. Sin tratamiento rápido, la púrpura fulminans puede poner en peligro la vida. 2, 3
Otras posibles señales y síntomas de trombofilia hereditaria grave causada por deficiencia congénita de proteína S incluyen: 1, 2, 5
Las personas con la forma autosómica dominante de deficiencia de proteína S tienen riesgo de desarrollar coágulos de sangre. El nivel de riesgo varía ampliamente de una persona a otra. Factores como la cantidad de actividad residual de proteína S que hay en el organismo influyen en cuándo aparecen los coágulos, cuán graves son y con qué frecuencia ocurren. Algunas personas con esta forma pueden no desarrollar nunca un coágulo, y otras los desarrollan hasta la edad adulta. Cuando se desarrollan coágulos, con mayor frecuencia se presentan como trombosis venosa profunda en las piernas o como embolia pulmonar cuando parte de un coágulo en la pierna se desprende y se aloja en los pulmones, bloqueando el flujo sanguíneo. Los coágulos también pueden formarse en las venas que drenan los intestinos y, con menor frecuencia, en las venas cerebrales u otras localizaciones. 4-6, 8
La deficiencia de proteína S puede ser hereditaria o adquirida. La deficiencia hereditaria se produce cuando un cambio (variante o mutación) en el gen PROS1 altera la forma en que se produce la proteína S o cómo esta proteína funciona. En la trombofilia hereditaria grave por deficiencia congénita de proteína S, las variantes afectan a ambas copias (alelos) del gen PROS1. 1, 2 4-6
La proteína S es una proteína anticoagulante natural producida principalmente en el hígado y activada a través de la vitamina K. En el torrente sanguíneo la proteína S circula en formas libre y unida, y solamente la forma libre puede regular la coagulación. La proteína S actúa junto con otra proteína, la proteína C, para bloquear dos factores de coagulación clave, el factor Va y el factor VIIIa, que normalmente aceleran la producción de trombina, la enzima que forma el coágulo. Al ayudar a desactivar estos factores y favorecer la degradación natural de los coágulos, la proteína S evita que los coágulos se hagan demasiado grandes o se formen cuando no son necesarios. Cuando la proteína S está baja o no funciona correctamente, estos mecanismos de control se debilitan y aumenta el riesgo de desarrollar coágulos. 1, 5, 7
Herencia
Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes para una característica particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y de la madre, y cada gen tiene dos copias (alelos).
La trombofilia hereditaria grave por deficiencia congénita de proteína S, la forma grave de deficiencia de proteína S que se desarrolla en la infancia, se hereda de forma autosómica recesiva. 1, 2
Los trastornos genéticos recesivos se producen cuando un individuo hereda dos variantes que causan la enfermedad, o sea, una variante génica que causa la enfermedad de cada progenitor. Puede ser la misma variante exacta (en homocigosis) o dos variantes diferentes del gen PROS1, de modo que ambas copias del gen son anormales (heterocigotos compuestos). 2, 4, 6 Si un individuo recibe un gen normal y un gen con la variante que causa la enfermedad, será “portador” de la enfermedad, pero generalmente no presentará síntomas. El riesgo de que dos progenitores portadores transmitan ambos la variante génica y tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo o hija que sea portador(a) como los padres es del 50% en cada embarazo. La probabilidad de que un hijo reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para varones y mujeres. 1, 2
La forma más leve de deficiencia de proteína S es autosómica dominante, con penetrancia variable (la probabilidad de que una variante génica cause realmente una enfermedad en una persona). Sólo alrededor del 50% de las personas que tienen la variante génica desarrollan VTE; el 50% restante es asintomático y nunca desarrolla VTE. Existen algunos casos autosómicos dominantes raros en los que la deficiencia de proteína S es más grave. 1, 4, 5, 8
Los trastornos heredados con un patrón dominante se producen cuando una sola copia de una variante génica puede causar una determinada enfermedad. La variante génica puede heredarse de cualquiera de los progenitores o ser el resultado de un gen mutado (cambiado) en el individuo afectado (de novo). El riesgo de transmitir el gen anormal de un progenitor afectado a la descendencia es del 50% en cada embarazo. El riesgo es el mismo para varones y mujeres.
La deficiencia adquirida puede desarrollarse durante el embarazo, con el uso de anticonceptivos hormonales orales (pastillas anticonceptivas), durante trastornos graves de la coagulación como la coagulación intravascular diseminada (una condición grave en la que se forman coágulos dentro de los vasos sanguíneos de manera generalizada), o durante infecciones como el VIH (un virus que debilita el sistema inmunitario). Los niveles también pueden disminuir durante una trombosis aguda (cuando un coágulo de sangre se forma repentinamente), con ciertos fármacos de quimioterapia como la L-asparaginasa, o en afecciones como el síndrome nefrótico (una enfermedad renal en la que se pierde gran cantidad de proteínas por la orina) y la enfermedad hepática (cuando el hígado, que produce proteínas esenciales para la coagulación, no funciona bien).
Se han descrito reducciones temporales en niños que se recuperan de la varicela debido a anticuerpos (proteínas de defensa) que interfieren con la actividad de la proteína S. Estas afecciones adquiridas reducen la eficacia de la proteína S y pueden alterar el control natural que ejerce el organismo sobre el factor Va y el factor VIIIa, aumentando la tendencia a la formación anómala de coágulos. 1, 5, 7, 9
El número de personas con deficiencia de proteína S depende de cómo se mida. Cuando se mide mediante análisis de sangre (en que se considera una deficiencia cuando los niveles de proteína S están por debajo del 60% de lo normal), alrededor de 1 de cada 100 personas tiene niveles bajos de proteína S. Sin embargo, las formas hereditarias de deficiencia de proteína S, causadas por cambios genéticos, son menos frecuentes y afectan aproximadamente a 1 de cada 500 personas en el Reino Unido y Estados Unidos. Estos casos suelen ser autosómicos dominantes. La forma autosómica dominante más grave, en la que la variante génica resulta en una parada completa de la producción de proteína S, es realmente rara y ocurre solamente en alrededor de 1 de cada 10.000 personas. 1, 5
La trombofilia hereditaria grave por deficiencia congénita de proteína S, la forma autosómica recesiva de deficiencia de proteína S, es extremadamente rara y resulta siempre en una deficiencia grave de proteína S. Debido a que esta forma es tan poco frecuente, los médicos suelen informar casos individuales en lugar de estudiar grandes grupos de pacientes, y no hay estimaciones fiables de cuántas personas padecen esta forma grave, pero se estima que afecta aproximadamente 1 de cada 100 millones de personas.2
La púrpura fulminans no se ha visto en personas con deficiencia de proteína S autosómica dominante, salvo cuando la persona también tiene otros trastornos hereditarios de la coagulación y cuando sufre una infección, pero esto es extremadamente raro. Como se ha comentado, la púrpura fulminans es la presentación característica de la deficiencia de proteína S autosómica recesiva. 2, 3
La deficiencia de proteína S afecta tanto a hombres como a mujeres. La deficiencia de proteína S es de 5 a 10 veces más frecuente en poblaciones japonesas que en personas blancas. 1, 7
La forma adquirida de deficiencia de proteína S parece ser poco frecuente en algunos casos. 1, 7, 9
El diagnóstico de la deficiencia de proteína S se basa en la identificación de síntomas característicos, una historia clínica y familiar detallada, una evaluación clínica exhaustiva y diversas pruebas especializadas. Algunos indicios de una posible deficiencia de proteína S incluyen coágulos de sangre que se desarrollan antes de los 50 años sin una causa evidente, coágulos de sangre recurrentes, coágulos en una persona con antecedentes familiares de formación de coágulos de sangre y coágulos que se producen en lugares que normalmente no se ven afectados, como las venas del intestino delgado (venas mesentéricas), las venas del hígado (venas porta) y las venas del cerebro (venas cerebrales). 1, 5, 7-9
El diagnóstico de la forma genética de deficiencia de proteína S puede ser complejo, porque existen muchas afecciones distintas que pueden reducir temporalmente los niveles de proteína S en la sangre (deficiencia de proteína S adquirida). 1, 5, 7-9
El diagnóstico de la deficiencia de proteína S se realiza midiendo la cantidad de proteína S en la sangre y qué tan bien funciona. Estas pruebas se llaman ensayos y miden la cantidad y la actividad de enzimas específicas en la sangre. La cantidad de proteína S puede variar según varios factores, incluida la edad. Los médicos evalúan dos tipos de niveles de proteína S:
Hay tres tipos de deficiencia de proteína S: 5, 7, 9, 10
Las pruebas genéticas (moleculares) pueden identificar el cambio génico específico y confirmar el diagnóstico, pero no son necesarias para establecerlo. El diagnóstico se basa principalmente en los resultados de los análisis de sangre. 1, 4, 6, 10
Los bebés con deficiencia grave de proteína S y púrpura fulminans necesitan tratamiento urgente para reemplazar la proteína S faltante y estabilizar la coagulación. La terapia de primera línea es el plasma fresco congelado (FFP), que aporta proteína S y otros factores de coagulación. El FFP suele administrarse de forma repetida (a menudo cada 8–12 horas), ajustando la dosis según las necesidades del bebé. Un tratamiento más reciente, el concentrado de proteína C y proteína S derivado de plasma, representa una opción emergente en algunos centros, aunque su disponibilidad puede ser limitada. 1-3, 5, 11
Este tratamiento temprano tiene como objetivo detener la progresión de la coagulación en los vasos sanguíneos pequeños y medianos, prevenir la muerte tisular y evitar el daño orgánico. La atención de soporte puede incluir hemoderivados para mantener el recuento de plaquetas y el fibrinógeno en niveles seguros. Las lesiones cutáneas graves pueden requerir tratamiento quirúrgico, como la eliminación del tejido dañado. Se utilizan antibióticos si una infección desencadena o empeora la afección. 1-3, 5
Sin un tratamiento precoz y agresivo, la púrpura fulminans puede ser mortal o causar complicaciones a largo plazo, como pérdida de extremidades, ceguera o discapacidades neurológicas. 2, 3
Una vez controlada la fase aguda, los niños con deficiencia grave de proteína S necesitan tratamiento anticoagulante a largo plazo para prevenir futuros coágulos. El medicamento llamado rivaroxabana es una de las principales opciones de anticoagulación a largo plazo y se ha utilizado con éxito en la deficiencia grave de proteína S, pero la elección del medicamento debe individualizarse por un especialista. 1, 12, 13 Por lo general, se recomienda hacer tratamiento de anticoagulación de por vida, ya que el riesgo de nuevos coágulos sigue siendo alto. 1, 2, 5
La monitorización periódica es esencial para detectar nuevos episodios de trombosis, evaluar el crecimiento y el desarrollo, y ajustar el tratamiento según sea necesario. 1, 5
En las personas diagnosticadas más tarde en la infancia o en la edad adulta que tienen una enfermedad más leve, el tratamiento depende de si han tenido coágulos de sangre. Los coágulos se tratan del mismo modo que cualquier tromboembolismo venoso (VTE), utilizando medicamentos como heparina, warfarina o anticoagulantes orales directos (DOACs). La heparina suele administrarse primero durante al menos cinco días, seguida de warfarina o un DOAC. 1, 5, 7
Las personas que tienen deficiencia de proteína S pero no presentan síntomas pueden no necesitar tratamiento diario, pero pueden recibir anticoagulación preventiva en situaciones de mayor riesgo, como cirugías, viajes prolongados, embarazo o inmovilidad prolongada. Tras un coágulo, la warfarina suele utilizarse durante 3–6 meses, y por más tiempo si existen otras afecciones trombóticas. Se recomienda tratamiento de por vida en los casos de coágulos potencialmente mortales o coágulos en localizaciones poco habituales, como las venas del cerebro o del abdomen. 1, 5
Las personas embarazadas suelen ser tratadas con heparina de bajo peso molecular en lugar de warfarina durante el primer trimestre y después de las 36 semanas, para proteger tanto a la madre como al bebé. 1, 5
La asesoría genética puede ser beneficiosa para las personas afectadas y sus familias. 1, 2
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “protein S deficiency” (término general) para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
En inglés:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Severe hereditary thrombophilia due to congenital protein S deficiency.
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Español.
Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.
NORD strives to open new assistance programs as funding allows. If we don’t have a program for you now, please continue to check back with us.
NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/No patient organizations found related to this disease state.
