Última actualización:
04/05/2023
Años publicados: 1988, 1989, 1993, 1997, 2004, 2014, 2017, 2023
NORD agradece a Christopher Towe, MD y Bruce Trapnell, MS, MD, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista, el 28 de julio del 2023.
El pulmón está compuesto por millones de pequeños sacos de aire (alvéolos) con paredes muy delgadas que permiten que el oxígeno del aire que respiramos pase a la sangre. Los alveolos producen una sustancia aceitosa llamada surfactante que es compuesta de fosfolípidos, pequeñas cantidades de colesterol y proteínas. El surfactante forra la superficie de las paredes alveolares y ayuda a que permanezcan abiertas permitiendo que el aire entre y salga mientras respiramos. Una vez usado, el surfactante es removido de los alvéolos por células llamadas macrófagos alveolares. Esto ayuda a evitar que el surfactante se acumule demasiado. Los macrófagos alveolares requieren una molécula de señalización o «mensajero» llamada “factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF)” que tiene la función de estimular a los macrófagos alveolares para que funcionen correctamente y mantengan un nivel normal de surfactante en los alvéolos. Este proceso es llamado “homeostasis del surfactante”.
La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) es un grupo de varias enfermedades que tienen un conjunto de síntomas y signos similares y que son caracterizadas por un acumulo de surfactante en los alvéolos. Esto impide que el aire entre en los alvéolos y que el oxígeno pase a la sangre, lo que provoca una sensación de falta de aire (disnea). La investigación ha mejorado mucho nuestra comprensión de las enfermedades que causan la PAP y cómo diagnosticarlas y tratarlas.
Las enfermedades que causan PAP pueden ocurrir en hombres, mujeres y niños de todas las edades, en todos los grupos étnicos y en todo el mundo. La gravedad varía de leve a grave y depende de qué enfermedad esté causando el PAP. Por lo tanto, es importante saber qué enfermedad está causando la PAP para determinar el mejor tratamiento
La PA se puede clasificar en 3 diferentes tipos según el mecanismo que causa la enfermedad:
Otros clasifican la PAP congénita dentro del grupo de la PAP hereditaria. en tres formas, incluyendo la forma congénita dentro de la PAP hereditaria.
Las señales y síntomas varían dependiendo de las causas de PAP, tanto en su presentación como en su severidad:
La PAP primaria puede ser autoinmune o hereditaria.
PAP autoinmune: En la forma de PAP autoinmune, la sensación de falta de aire o dificultad para respirar (disnea) es el síntoma más común. La mayoría de los pacientes desarrollan disnea muy lentamente. Por lo general, en el comienzo la disnea solamente se nota durante periodos de actividad, y después, con el pasar del tiempo, también en reposo. A medida que la enfermedad empeora debido a la acumulación de surfactante, pueden surgir las siguientes señales y síntomas:
La evolución de la enfermedad a lo largo del tiempo (historia natural) varía entre las personas afectadas, algunos tienen una insuficiencia respiratoria muy grave, otros tienen un curso «latente» o de progreso lento y unos pocos (alrededor del 5%-7%) pueden tener una mejoría espontánea. En muchas personas (el 30% de los casos) no hay ningún síntoma en el momento del diagnóstico y la enfermedad se descubre de forma incidental cuando la persona va al médico por otra razón.
PAP hereditaria: Las señales y síntomas de la PAP hereditaria son parecidos a los de la PAP autoinmune, pero generalmente se desarrollan en niños entre 1 y 10 años, aunque ocasionalmente ocurran en adolescentes y adultos mayores (en particular, cuando hay mutaciones en el gen CSF2RB). Las señales y síntomas pueden incluir:
La historia natural también es similar a la de la PAP autoinmune excepto que no se ha informado mejoría espontánea.
PAP secundaria: Las señales y síntomas de la PAP secundaria son parecidos a los de la PAP primaria, pero ocurre en personas con otra enfermedad subyacente (o exposición tóxica) que se sabe que causa la PAP. La historia natural típicamente sigue el curso clínico de la enfermedad subyacente.
La PAP congénita tiene una presentación variable, desde insuficiencia respiratoria al momento del nacimiento (asociada a mutaciones en los genes SFTPB, ABCA3 o NKX2.1) hasta el desarrollo lento de enfermedad pulmonar intersticial en niños, adolescentes o adultos (asociada a mutaciones en los genes SFTPB, o ABCA3). Los síntomas de PAP congénita pueden incluir:
La evolución natural puede incluir el empeoramiento de la enfermedad con el tiempo y la progresión a insuficiencia respiratoria a distintas edades, según el gen específico implicado y las mutaciones presentes.
La PAP primaria es causada por la disminución de la estimulación de la GM-CSF de los macrófagos alveolares, que resulta en la disminución de la capacidad para eliminar el surfactante de los alvéolos y, por tanto, en una acumulación de surfactante y dificultad para respirar. Dado que GM-CSF también es necesario para ayudar a los macrófagos alveolares (y glóbulos blancos) a matar y eliminar bacterias y virus, la pérdida de la estimulación de GM-CSF también puede provocar infecciones secundarias. La PAP primaria incluye dos enfermedades: PAP autoinmune y PAP hereditaria o congénita.
En la PAP autoinmune, las células inmunitarias del cuerpo (células B) comienzan a producir una proteína (autoanticuerpo GM-CSF) que ataca al complejo GM-CSF y bloquea su capacidad para estimular los macrófagos alveolares. No se sabe por qué se forman estos anticuerpos (patogénesis). Sin embargo, la PAP ocurre más comúnmente en fumadores, lo que sugiere que el humo del cigarrillo es un «desencadenante» de la enfermedad.
En la PAP secundaria, una enfermedad o condición clínica subyacente provoca una reducción en el número (o función) de los macrófagos alveolares, lo que a su vez da como resultado la acumulación de surfactante en los alvéolos y dificultad para respirar. Hay muchas enfermedades, medicamentos o exposiciones a sustancias tóxicas que pueden causar una PAP secundaria. Por ejemplo, entre otros, la mielodisplasia (más común), infección por VIH, artritis idiopática juvenil sistémica, quimioterapia, medicamentos inmunosupresores como sirolimus e inhalación de polvos (sílice, titanio, aluminio, otros). Las señales y síntomas de la PAP secundaria dependen de la enfermedad que está causando PAP.
La PAP hereditaria es causada por mutaciones en los genes CSF2RA (localizado en el cromosoma Xp22.32) y CSF2RB (localizado en el cromosoma 22q12.2-q13.1), los genes que codifican el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). En humanos, el receptor GM-CSF está compuesto por una subunidad alfa y una beta (cada una de las cuales es codificada (producida) por los genes CSF2RA y CSF2RB respectivamente).
La pérdida de la función del receptor de GM-CSF bloquea la capacidad de GM-CSF para estimular los macrófagos alveolares y resulta en la acumulación del surfactante. La acumulación del surfactante en los alvéolos resulta en la PAP, pero también tiene efectos más serios, como el colapso alveolar, la cicatrización y la distorsión alveolares (fibrosis intersticial) que pueden provocar una función pulmonar reducida o insuficiencia respiratoria.
Se han informado mutaciones en el gen CSF2RA en niños pequeños (recién nacidos a 9 años); las mutaciones en CSF2RB son menos frecuentes y se han notificado en recién nacidos y adultos.
La PAP congénita ocurre por la producción de surfactante anormal, causada por mutaciones en los genes SFTPB, SFTPC, NKX2.1 y el gen ABCA3, que codifican la proteína B del surfactante (SFTPB), la proteína C del surfactante (SFTPC), una proteína involucrada en el desarrollo pulmonar (NKX2.1), una proteína necesaria para la inclusión de los lípidos del surfactante (ABCA3) y muy probablemente otras proteínas no descubiertas.
El surfactante es hecho (sintetizado) y secretado por las células epiteliales alveolares tipo II. Tanto las llamadas células epiteliales tipo II como los macrófagos alveolares están involucrados en la descomposición y eliminación del surfactante. Hay 4 subtipos principales de surfactante conocidos como proteínas surfactantes A, B, C y D. Cada una de estas moléculas es producida por un gen, (los genes SFTPA, SFTPB, SFTPC y SFPTD respectivamente).
Herencia
La PAP hereditaria, en la mayoría de los casos, se hereda de forma autosómica recesiva.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una copia mutada de un gen (los seres humanos tenemos dos copias de cada gen, una que viene del padre y una de la madre) de cada padre. Si una persona hereda una copia del gen normal y una copia del gen mutado para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan la mutación y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Algunas formas de PAP congénita se heredan de forma autosómica dominante, en que solamente se necesita tener una copia del gen mutado para tener la enfermedad. Los hijos de una persona afectada por un trastorno autosómico dominante tienen una probabilidad del 50% de ser afectados por ese trastorno.
La frecuencia de las enfermedades que causan PAP en la población general (prevalencia) no está bien estudiada.
La PAP autoinmune es la forma más común, representa del 85% al 90% de todos los casos de PAP. La PAP autoinmune ocurre en 6-7 personas por cada millón de personas en la población general. Se presenta con mayor frecuencia en adultos de 30 a 40 años, pero puede ocurrir en niños de hasta tres años. Es más común en los hombres, presumiblemente porque más hombres fuman.
La PAP secundaria y la PAP congénita representan aproximadamente el 5% cada una.
La PAP hereditaria generalmente se presenta en niños menores de diez años, pero puede presentarse en adultos de hasta 35 años.
La PAP se puede sospechar con base en la historia clínica (dificultad para respirar de inicio muy lento) y el examen físico (ocasionalmente, se escuchan crepitantes al escuchar con un estetoscopio y, en raras ocasiones, cianosis). Los análisis de sangre de rutina suelen ser normales. Un diagnóstico de PAP generalmente está respaldado por los resultados de una radiografía de tórax o una tomografía computarizada (TC), que generalmente revelan extensas manchas blancas dentro de los pulmones (opacidad de vidrio esmerilado) con líneas angulares superpuestas (densidades reticulares). Este patrón es un patrón linear formando una red sobrepuesta a una región de atenuación en vidrio deslustrado que se asemeja al pavimento de las calles europeas de la Edad Media y se conoce como «crazy paving” y es característico, pero no diagnóstico, de PAP.
Se pueden usar procedimientos especializados como la broncoscopia o la cirugía para obtener lavados pulmonares (líquido de lavado broncoalveolar [BAL]) o tejido pulmonar (biopsia) que se puede examinar para demostrar la presencia de PAP. Sin embargo, es importante que se sepa que ninguno de estos puede determinar qué enfermedad está presente y la causa de la PAP.
La PAP autoinmune se puede identificar mediante análisis de sangre muy sensibles y específicos que identifican la presencia o ausencia de un nivel elevado de autoanticuerpos GM-CSF.
La PAP hereditaria o congénita se puede identificar con pruebas genéticas que muestran mutaciones en los genes que causan esta enfermedad y mediante una serie de análisis de sangre que se están desarrollando de manera similar para su introducción en la práctica clínica habitual.
La terapia para la PAP varía según la enfermedad presente, la gravedad de la enfermedad y la edad de la persona afectada.
En la PAP autoinmune, alrededor de un tercio de los pacientes no presentan síntomas y entre el 5% y el 7% mejoran espontáneamente. De aquellos que necesitan tratamiento, el lavado pulmonar completo (WLL) es la terapia estándar actual. WLL es un procedimiento realizado con el paciente dormido en el que se elimina el exceso de surfactante. Se hace “lavado” de un pulmón con agua salada (solución salina) mientras que el otro está conectado a un respirador que suministra oxígeno puro. En algunos pacientes, la WLL se necesita solamente una vez, mientras que en otros se necesita repetidamente en promedio cada año más o menos. Para algunos, puede ser necesario con una frecuencia de cada mes. La mayoría de los pacientes con PAP autoinmune responden muy bien a WLL.
La PAP hereditaria también se trata con WLL y la mayoría de las personas mejoran con este tratamiento. El tratamiento de la PAP congénita generalmente es de apoyo. Sin embargo, el trasplante de pulmón se ha utilizado con éxito en bebés y niños con PAP congénita causada por mutaciones genéticas que interrumpen la producción de surfactante normal.
En la PAP secundaria, la eliminación y evitación del agente causal (por ejemplo, evitar la exposición al polvo de sílice) o el tratamiento exitoso del trastorno subyacente pueden mejorar los síntomas.
Se recomienda asesoramiento genético para familias de personas con formas hereditarias o congénitas de PAP.
Estudios recientes ahora sugieren fuertemente que la administración de GM-CSF es eficaz en el tratamiento de la PAP autoinmune. En particular, los informes indican que hasta el 95% de los pacientes pueden mejorar con la terapia con GM-CSF inhalado. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar la seguridad y la formulación, dosificación y administración más apropiadas de GM-CSF inhalado en estos pacientes. El GM-CSF generalmente no se considera útil como terapia de PAP secundaria y PAP congénita, y su uso puede ser problemático en estos pacientes.
Otro enfoque de tratamiento experimental es el uso de rituximab, que se probó en algunos pacientes con PAP autoinmune (y otras enfermedades autoinmunes). En este enfoque, se usa rituximab para destruir las células B que producen autoanticuerpos GM-CSF. No hay suficiente evidencia disponible sobre este enfoque para comentar sobre su posible eficacia o seguridad en este momento.
Finalmente, en muy pocas personas con PAP autoinmune se ha probado un procedimiento físico para eliminar los autoanticuerpos GM-CSF de la sangre (plasmaféresis) mientras se retienen las células sanguíneas. Si bien es seguro, no hay suficiente evidencia disponible para comentar sobre la efectividad potencial de este enfoque en la PAP.
Se ha utilizado el trasplante de pulmón, pero la enfermedad puede reaparecer en los pulmones trasplantados. Este enfoque se recomienda solo cuando otros enfoques han fallado, por ejemplo, en pacientes que desarrollan fibrosis pulmonar significativa.
Para obtener información sobre las pruebas de diagnóstico de PAP en la práctica clínica o la investigación clínica, comuníquese con el Laboratorio del Centro de Ciencias Pulmonares Traslacionales del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati:
Teléfono: (844) 843-8772 o Correo electrónico: [email protected]
Médicos: Para solicitar pruebas para diagnosticar PAP autoinmune, comuníquese con el Laboratorio de Inmunología de Diagnóstico Infantil de Cincinnati: https://www.cincinnatichildrens.org/service/c/cancer-blood/hcp/clinical-laboratories/diagnostic-lab/assay
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NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
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