Última actualización:
February 05, 2021
Años publicados: 1984, 1985, 1987, 1988, 1989, 1990, 1992, 1994, 1995, 1997, 1999, 2002, 2003, 2007, 2008, 2011, 2014, 2017, 2021
NORD agradece al Dr. Hal Dietz, Victor A. McKusick Profesor de Medicina y Genética, Departamento de Medicina Genética McKusick-Nathans, Investigador, Instituto Médico Howard Hughes, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. Este informe fue traducido y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira en abril del 2023.
El síndrome de Marfan es una enfermedad genética que afecta el tejido conectivo, que es el material localizado entre las células del cuerpo que le da forma y fuerza a los tejidos. El tejido conectivo se encuentra en todo el cuerpo y, por lo tanto, en las personas afectadas con este síndrome son afectados múltiples sistemas y órganos del cuerpo. Los problemas más comunes afectan el corazón y los vasos sanguíneos (sistema cardiovascular), el esqueleto y los ojos (ocular).
Los principales síntomas incluyen crecimiento excesivo de los huesos largos de los brazos y las piernas, curvatura lateral anormal de la columna (escoliosis), hendidura en la pared torácica (pectus excavatum) o una prominencia del esternón (pectus carinatum) conocida como “tórax en quilla” o “pecho de pollo”, dislocación del cristalino de los ojos (ectopia lentis ), dificultad para ver de largo (miopía), ensanchamiento (aneurisma) y desgarro (disección) de la arteria principal que transporta la sangre desde el corazón (arteria aorta), flacidez de la válvula mitral (prolapso de la válvula mitral) y reflujo de sangre a través de la aorta y de las válvulas mitrales (regurgitación aórtica y mitral). Los síntomas específicos y la gravedad del síndrome de Marfan varían mucho de una persona a otra. La herencia es autosómica dominante. El síndrome de Marfan es causado por defectos (mutaciones o variantes patogénicas) del gen de la fibrilina-1 (FBN1).
Los síntomas específicos del síndrome de Marfan varían mucho de una persona a otra. Algunas personas tienen pocos síntomas que son leves o aislados, en cuanto que otras personas tienen complicaciones más graves. En la mayoría de los casos, el síndrome de Marfan progresa a medida que las personas envejecen. En algunos bebés con síndrome de Marfan hay complicaciones graves y rápidamente progresivas durante la infancia, que pueden afectar múltiples órganos del cuerpo como el corazón, los vasos sanguíneos, el esqueleto, los ojos, los pulmones y la piel.
Las señales y síntomas incluyen:
Síntomas menos comunes incluyen:
Los investigadores han identificado un pequeño grupo de personas con síntomas que son muy parecidos a los que se ven en el síndrome de Marfan, además de otros síntomas; sin embargo, en estos casos, no hay mutaciones en el gen FBN1, sino que hay mutaciones en diferentes genes. En el pasado, a estas personas se les diagnóstico como teniendo el síndrome de Marfan tipo II, pero en la actualidad son diagnosticados con otras condiciones como el síndrome de Loeys-Dietz o el síndrome de Shprintzen-Goldberg. Las personas con una afección similar a Marfan causada por mutaciones en un gen que no sea FBN1 requieren asesoramiento especializado adecuado.
El síndrome de Marfan es causado por defectos o deleciones (mutaciones) del gen de la fibrilina-1 (FBN1). No todas las personas que tienen una mutación en este gen desarrollan el síndrome de Marfan. Algunas mutaciones o cambios en el gen no alteran la función del gen o la proteína y, por lo tanto, no causan un problema médico. Otros cambios en el gen FBN1 pueden causar condiciones distintas del síndrome de Marfan.
El gen FBN1 contiene instrucciones para producir (codificar) una proteína conocida como fibrilina-1. La fibrilina-1 es un componente de estructuras llamadas microfibrillas, que son estructuras similares a fibras que forman parte de la matriz extracelular, un material complejo que rodea y conecta las células de todo el cuerpo. Los investigadores creen que la fibrilina-1 es muy importante para mantener la fuerza y la integridad estructural del tejido conectivo. Sin fibrilina-1, el tejido conectivo puede ser débil. La evidencia actual también sugiere que la fibrilina-1 también influye en la actividad de las moléculas que instruyen a las células sobre cómo comportarse (factores de crecimiento), incluido un factor de crecimiento específico llamado factor de crecimiento transformante-β (TGF-β).
El síndrome de Loeys-Dietz (LDS) puede ser causado por mutaciones en al menos 5 genes diferentes que influyen en la actividad de TGF-β (TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 y TGFB3). El síndrome de Shprintzen-Goldberg es causado por mutaciones en otro gen que regula la actividad de TGF-β llamado SKI.
Herencia
El síndrome de Marfan se hereda como una condición autosómica dominante. Los trastornos dominantes ocurren cuando una sola copia de un gen anormal es suficiente para causar una enfermedad. El gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (mutación “de novo”) en la persona afectada. En más o menos el 25% de los casos el síndrome de Marfan ocurre como resultado de una nueva mutación. El riesgo de transmitir el gen anormal del progenitor afectado a la descendencia es del 50% en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. Los hijos o hijas de una persona con síndrome de Marfan causado por una nueva mutación tienen un 50 % de posibilidades de heredar esta mutación y, por lo tanto, el síndrome de Marfan.
Se ha estimado que la prevalencia es de 1 en 5-10,000 individuos en la población general. El síndrome de Marfan afecta a hombres y mujeres por igual y ocurre en todo el mundo en todos los grupos étnicos. Debido a la dificultad de diagnosticar casos leves de síndrome de Marfan, es probable que haya muchos más casos, lo que dificulta determinar su verdadera frecuencia en la población general.
El diagnóstico se hace basado en un historial detallado del paciente y la familia, una evaluación clínica completa y una variedad de pruebas especializadas realizadas para identificar hallazgos propios del síndrome de Marfan.
Se han propuesto diferentes criterios para clasificar a alguien con síndrome de Marfan. Los criterios publicados más recientemente (la nosología de Ghent revisada) se publicaron en 2010. De acuerdo con estas pautas, la presencia de aneurisma de la raíz aórtica, dislocación del cristalino o antecedentes familiares de síndrome de Marfan son las características más importantes para hacer el diagnóstico del síndrome de Marfan, y los otros hallazgos son útiles para definir el diagnóstico. Las pruebas genéticas moleculares (por ejemplo, buscar una mutación en el gen FBN1) pueden ayudar en el diagnóstico del síndrome de Marfan, pero la identificación de una mutación no es suficiente para establecer el diagnóstico en ausencia de suficientes hallazgos físicos o de antecedentes familiares.
El diagnóstico de síndrome de Marfan se establece en una persona sin antecedentes familiares conocidos de síndrome de Marfan que tiene una variante patogénica (mutación) en el gen FBN1 que se sabe que está asociada con el síndrome de Marfan y CUALQUIERA de los siguientes:
Se pueden ver más detalles d este score visitando el sitio de la organización Marfan Foundation.
Las personas que se sospecha que tienen el síndrome de Marfan generalmente se someten a un examen óseo completo, un examen cardíaco que incluye una prueba que utiliza ondas sonoras para producir imágenes del corazón (ecocardiograma) y un examen especializado de los ojos (examen ocular con lámpara de hendidura). Una lámpara de hendidura permite que un oftalmólogo examine los ojos con gran aumento para detectar la dislocación del cristalino y otros problemas oculares. Es esencial que esta evaluación diagnóstica integral sea coordinada por un medico con experiencia con el síndrome de Marfan y los diagnósticos relacionados.
El tratamiento del síndrome de Marfan se dirige hacia los síntomas específicos que haya. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas, incluidos genetistas, cirujanos, cardiólogos, especialistas dentales, especialistas en ojos (oftalmólogos), ortopedistas y otros profesionales de la salud.
Se recomienda a las personas con síndrome de Marfan que eviten los deportes competitivos y de contacto, el levantamiento de objetos pesados y cualquier ejercicio que aumente la tensión en la aorta producida por los latidos rápidos o vigorosos del corazón o por el aumento de la presión para disminuir la chance de tenerse dilatación o disección aórtica. Sin embargo, en general, se cree que los tipos de ejercicios en movimiento realizados con moderación son buenos para las personas con síndrome de Marfan, ya que, si realizados con regularidad, naturalmente reducirán el ritmo cardíaco y la presión arterial.
Los medicamentos conocidos como bloqueadores de los receptores betaadrenérgicos (bloqueadores β), como el propranalol o el atenolol, a menudo se usan para tratar los problemas cardiovasculares asociados con el síndrome de Marfan. Estos medicamentos ayudan a reducir la fuerza y la frecuencia de las contracciones del corazón. Al hacerlo, pueden reducir la tensión en las paredes de la aorta. Los betabloqueantes pueden retrasar la necesidad de una cirugía cardíaca. La dosis debe ajustarse a las necesidades de cada persona afectada y la terapia debe controlarse de cerca. Es posible que algunas personas no puedan tolerar estos medicamentos y otras, como las que padecen asma o depresión, es posible que no puedan tomarlos (contraindicados).
Una segunda clase de medicamentos para la presión arterial llamados bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) se usa comúnmente en el tratamiento de problemas cardiovasculares asociados con el síndrome de Marfan. Esto incluye medicamentos como losartan o irbesatan. Estudios muestran que los BRA pueden ayudar tanto al reducir la presión arterial como al bloquear la actividad del TGF-β. Los estudios han mostrado que los BRA pueden ser mejores que los bloqueadores β para evitar el crecimiento del aneurisma, pero esto no sucede en todos los casos.
En el mayor ensayo realizado hasta la fecha, los pacientes jóvenes que recibieron β-bloqueadores (en dosis altas) o BRA (en dosis estándar) tuvieron resultados comparables, pero parece que los ARB se toleran mejor que los β-bloqueadores. Se sugiere que la elección del tratamiento debe guiarse por las circunstancias particulares. Los médicos pueden combinar β-bloqueador y ARB en casos en que no son efectivos si se dan solos.
Toda persona con síndrome de Marfan debe hacerse al menos un ecocardiograma anual para chequeo y ver el tamaño y la función del corazón y la aorta. La cirugía de la aorta puede llegar a ser necesaria si la aorta se ha ensanchado gravemente o se ha desgarrado (disección). Se recomienda la cirugía preventiva (profiláctica) cuando el diámetro de la aorta alcanza los 5 centímetros en niños mayores o adultos, cuando la tasa de ensanchamiento alcanza 1 centímetro por año, o cuando hay un reflujo severo o progresivo (regurgitación) de sangre a través de la válvula aórtica. La cirugía también puede ser necesaria en la regurgitación de la válvula mitral.
Se puede realizar el reemplazo de la válvula aórtica; sin embargo, esta cirugía requiere el uso de medicamentos de por vida para prevenir coágulos de sangre (anticoagulantes). En los últimos años, algunos médicos han preferido utilizar la cirugía de preservación de la válvula (es decir, la reimplantación de la válvula aórtica natural dentro de un tubo de Dacron utilizado para reemplazar el segmento agrandado de la aorta). Se están realizando estudios para evaluar la los procedimientos de conservación de válvulas.
Puede ser necesaria la cirugía para reparar o reemplazar la válvula mitral en personas que tienen insuficiencia valvular mitral grave.
Los problemas cardiovasculares relacionados con el síndrome de Marfan aumentan la chance de que las personas afectadas tengan infecciones bacterianas repetidas, como infecciones de las válvulas cardíacas (endocarditis bacteriana). Las válvulas cardíacas con fugas son más propensas a la infección con bacterias. Por lo general, los médicos les daban antibióticos a todos pacientes con válvulas anormales antes de hacerse un procedimiento que pueda aumentar el riesgo de contaminación bacteriana como procedimientos dentales, pero la American Heart Association (Asociación Estadounidense del Corazón) no lo recomienda más de forma rutinaria.
Las anomalías esqueléticas como la escoliosis y la deformidad del tórax pueden ser severos y deben ser manejadas de forma adecuada. Los aparatos ortopédicos se pueden probar para corregir la curvatura del esqueleto (escoliosis) en algunos casos, pero pueden ser ineficaces. Las personas con una curvatura de la columna de más de 10 grados deben ser seguidas por un ortopedista. La estabilización quirúrgica de la columna puede ser necesaria si la curvatura es severa o progresiva. Un tórax hundido (pectus excavatum) puede corregirse quirúrgicamente por motivos estéticos o, en casos graves muy raros, para evitar complicaciones médicas.
Los problemas de los ojos requieren atención cuidadosa con exámenes oftalmológicos anuales en los niños pequeños. El aumento del riesgo de desprendimiento de retina necesita que haya una atención especial. Un desprendimiento de retina a veces se puede corregir, especialmente si se detecta a tiempo. Los ojos deben recibir protección especial contra lesiones durante el trabajo o los deportes. Deben evitarse los deportes que puedan implicar un traumatismo craneal, como el fútbol, el boxeo y los clavados. El desplazamiento de las lentes del cristalino se puede tratar con anteojos o lentes de contacto. Algunas personas, como aquellas con un cristalino completamente suelto o con un cristalino desplazado que interrumpe la visión, pueden requerir una cirugía.
Los investigadores están estudiando una variedad de medicamentos que incluyen bloqueadores de los canales de calcio (como amlodipino o verapamilo) o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina como enalapril como terapias alternativas potenciales para el agrandamiento aórtico en el síndrome de Marfan. Un estudio en modelos de ratón del síndrome de Marfan mostró que los bloqueadores de los canales de calcio pueden acelerar el crecimiento aórtico y aumentar el riesgo de desgarro aórtico. Se necesita más investigación para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de otros tratamientos. as terapias potenciales.
El asesoramiento genético puede ser beneficioso para las personas afectadas y sus familias. Otro tratamiento es sintomático y de apoyo.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: https://clinicaltrials.gov/. Use el término “Marfan syndrome” pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: https://www.clinicaltrialsregister.eu/
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Berkow R., ed. The Merck Manual-Home Edition.2nd ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 2003:1608-9.
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Additional sources:
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Dietz H. FBN1-Related Marfan Syndrome. GeneReviews. February 17, 2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1335/ (already in the English version but was not updated)
Usted puede aprender más sobre el síndrome de Marfan en los siguientes sitios en la red:
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
La organización llamada Marfan Foundation tiene un Directorio de Instituciones Médicas que se compone de instituciones en los Estados Unidos que tratan el síndrome de Marfan y condiciones relacionadas: Directorio de Instituciones Médicas.
El siguiente profesional tiene interés especial en el síndrome de Marfan:
Dr. Hal Dietz
Victor A. McKusick Profesor de Medicina y Genética
Investigador, Instituto Médico Howard Hughes
Instituto de Medicina Genética
Departamentos de Pediatría, Medicina y Biología Molecular y Genética
Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins
733 N.Broadway, BRB 539
Baltimore, MD 21205
Teléfono: (410) 614-0701
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NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
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