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Última actualización: January 19, 2022
Años publicados: 2004, 2005, 2017, 2022
NORD agradece a Katy Phelan, PhD, FACMG, Florida Cancer Specialist & Research Institute, Fort Myers, Florida, Phelan-McDermid Foundation (Fundador), Phelan-McDermid Scientific Advisory Board (Miembro); Luigi Boccuto, MD, Universidad de Clemson, Escuela de Enfermería, Facultad de Ciencias del Comportamiento, Sociales y de la Salud, Universidad de Clemson, Junta Asesora Científica de Phelan-McDermid (Miembro); y Kate Still, PhD, directora científica de la Phelan-McDermid Syndrome Foundation, por su ayuda en la preparación del informe en inglés sobre el síndrome de Phelan-McDermid. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 13 de abril del 2023.
El síndrome de Phelan-McDermid (PMS) es una enfermedad genética rara causada por una perdida (deleción) u otro cambio estructural del extremo terminal del cromosoma 22 en la región 22q13 o por una mutación (variante patogénica) del gen SHANK3.
La mutación del gen SHANK3 que causa el síndrome puede ocurrir esporádicamente (de novo) o puede ser heredada de un padre (20 %) que porta esta mutación. Debido a que el cambio genético varía en términos del tamaño del segmento eliminado del cromosoma 22 o la variante patógena específica de SHANK3, los signos y síntomas del síndrome de Phelan-McDermid también son variables y pueden causar una variedad de problemas médicos, intelectuales y conductuales.
Aunque el rango y la gravedad de los síntomas pueden variar, el síndrome generalmente se caracteriza por hipotonía neonatal (tono muscular bajo en el recién nacido), discapacidad intelectual de varios grados, ausencia o retraso severo en el habla, retraso en el desarrollo de moderado a profundo y características dismórficas menores. Otras características comunes son los problemas de comportamiento, incluido el trastorno del espectro autista o rasgos similares al autismo, disminución de la percepción del dolor, retrasos motores, trastornos del sueño y convulsiones. Las personas con síndrome de Phelan-McDermid también pueden presentar problemas gastrointestinales, renales y cardíacos.
Actualmente no existe una cura o tratamiento específico para el síndrome, pero muchos de los síntomas se controlan con terapias y/o medicamentos, y los investigadores están trabajando para mejorar la comprensión y el conocimiento del síndrome de Phelan-McDermid y para encontrar tratamientos que puedan mejorar la vida de las personas. afectados por el síndrome.
Las investigaciones actuales indican que la mutación en el gen SHANK3 resulta en que no haya suficiente proteína SHANK3 y puede ser responsable de la mayoría de los síntomas neurológicos (retraso del desarrollo y del habla, hipotonía, convulsiones) asociados con el síndrome de Phelan-McDermid.
La mayoría de los bebés con este síndrome tienen un crecimiento normal antes del nacimiento (crecimiento intrauterino normal) y un crecimiento normal después del nacimiento (posnatalmente). La primera señal del síndrome es la hipotonía neonatal (tono muscular bajo), que a menudo se acompaña de dificultades para alimentarse, llanto débil y control deficiente de la cabeza. Los niños también tienen un retraso serio en alcanzar los primeros hitos del desarrollo, como darse la vuelta, sentarse, gatear y caminar; este retraso probablemente esté asociado con un bajo tono muscular. Estos son a menudo los primeros síntomas perceptibles que hacen con que las familias busquen definir su diagnóstico.
A medida que los niños crecen, se desarrollan síntomas adicionales, que pueden incluir:
El síndrome de Phelan-McDermid es causado por la eliminación (deleción) del segmento del brazo largo (q) del cromosoma 22 que se identifica como 22q13. La deleción de este segmento abarca muchos genes, incluyendo un gen localizado en la región q13.3 del cromosoma 22, llamado gen SHANK3, y se cree que la pérdida de este gen es responsable por las señales y síntomas que se observan en el síndrome. Los cromosomas se encuentran en el núcleo de todas las células del cuerpo. Llevan la información genética para el crecimiento y desarrollo de cada individuo. Los pares de cromosomas humanos incluyen los autosomas, numerados del 1 al 22, y los cromosomas sexuales, X e Y. Las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres tienen un cromosoma X y uno Y. Cada cromosoma tiene un brazo corto designado como «p» y un brazo largo identificado por la letra «q». Los cromosomas se subdividen en bandas numeradas. Por lo tanto, “cromosoma 22q13” se refiere a la banda 13 localizada en el brazo largo (q) del cromosoma 22.
La mayoría de los casos de síndrome de Phelan McDermid (PMS) se deben a una ruptura espontánea (de novo) de un segmento localizado en el brazo largo del cromosoma 22 que ocurre por razones desconocidas. El segmento del cromosoma 22 localizado más allá (distal al lugar de la ruptura) se pierde (elimina). En tales casos, llamados deleciones simples, el trastorno no se hereda de los padres. Es decir, los padres tienen cromosomas normales pero la rotura del cromosoma 22 se produce como una nueva variante cromosómica en el óvulo o en el espermatozoide que contribuye a la formación del embrión. Como en muchos otros síndromes de deleción distal, es más probable que la deleción 22q13 ocurra en el cromosoma 22 heredado del padre (en el espermatozoide) que en el cromosoma 22 heredado de la madre (en el óvulo).
Debido a que la deleción del cromosoma 22 generalmente ocurre en la porción distal del brazo largo del cromosoma que está lejos del centrómero, a menudo se la denomina deleción «terminal». El término «terminal» se refiere a la localización de la deleción cerca del final del cromosoma. Es importante que las familias y los proveedores de atención médica entiendan que, en este contexto, «terminal» se refiere a la parte distal (más cerca de la extremidad del cromosoma).
Alrededor del 20% de las deleciones de 22q13 se deben a translocaciones desequilibradas. Una translocación es una disposición inusual de los cromosomas, donde las piezas de material genético de los cromosomas pueden cambiarse, agregarse o perderse a otros cromosomas.
Las translocaciones pueden ser equilibradas (cuando no hay pérdida de la función de los genes) o desequilibradas (cuando hay la pérdida o la adición de genes) y pueden heredarse u ocurrir como un evento nuevo (de novo). Las translocaciones suelen ocurrir cuando se producen rupturas en dos cromosomas diferentes y los segmentos distales a los puntos de ruptura se intercambian. Por ejemplo, considere una translocación entre el brazo corto (p) del cromosoma 2 y el brazo largo (q) del cromosoma 22. Se produce una ruptura en 2p y una segunda ruptura en 22q. El segmento distal al punto de ruptura en 2p cambia de lugar con el segmento distal al punto de ruptura en 22q. Tal translocación se llama «equilibrada» porque la cantidad correcta de material genético está presente, aunque su posición haya sido alterada. Las translocaciones equilibradas suelen ser inofensivas para el portador. Sin embargo, un padre con una translocación equilibrada corre el riesgo de transmitir una translocación desequilibrada a su hijo.
Las translocaciones desequilibradas también pueden ocurrir de novo, o como un evento nuevo, cuando ambos padres tienen cromosomas normales. Aunque ninguno de los padres lleva una translocación equilibrada, un segmento del cromosoma 22 puede cambiar de lugar con un segmento de otro cromosoma (ejemplo: cromosoma 2) durante la formación de la célula germinal (óvulo o espermatozoide). Si el óvulo o espermatozoide maduro lleva el cromosoma 22 translocado y una copia normal del cromosoma 2, se produce una translocación desequilibrada. Al embrión le faltará una parte del cromosoma 22, pero tendrá una copia adicional de un segmento del cromosoma 2. La pérdida del segmento 22q13 causa el síndrome de Phelan McDermid. La pieza adicional del cromosoma 2 también puede estar asociada con características inusuales. Aunque en este ejemplo se usó el cromosoma 2, puede ocurrir una translocación entre el cromosoma 22 y cualquiera de los otros autosomas (cromosomas 1 a 22) o los cromosomas sexuales (X e Y). Aproximadamente la mitad de las translocaciones desequilibradas en el síndrome de Phelan-McDermid se heredan, mientras que la otra mitad se produce sin ser heredada (de novo).
El síndrome de Phelan McDermid puede ser causado por una anomalía estructural cromosómica llamada anillo del cromosoma 22. El cromosoma 22 se rompe en ambos extremos (es decir, los extremos del brazo largo [22q] y del brazo corto [22p]) y los segmentos distales se pierden (son delectados). Los «nuevos» extremos cromosómicos luego se unen, formando una estructura circular o anillo. Alrededor del 14%-33% de las personas con PMS tienen un anillo 22, aunque es probable que haya más personas con PMS con el anillo 22 y que no hayan sido diagnosticadas con PMS.
La formación del anillo suele ser acompañada de una pérdida de material genético similar a la que se observa en los casos de deleción 22q13, y los síntomas observados hasta la fecha parecen ser semejantes entre las dos condiciones. Sin embargo, debido a la inestabilidad del cromosoma en anillo durante la división celular (mitosis), una de las células hijas puede recibir solamente una copia del cromosoma 22, una condición llamada monosomía 22. Las personas con anillo 22 corren el riesgo de desarrollar neurofibromatosis tipo 2 (NF2), una condición asociada con tumores no cancerosos del sistema nervioso. Los padres, cuidadores y profesionales de la salud deben ser conscientes de este riesgo.
La deleción de 22q13 se describió inicialmente en la literatura médica en 1985. Desde entonces, ha habido una mayor comprensión a través de la investigación científica, avances en las pruebas genéticas y un mayor conocimiento de esta enfermedad. Hombres y mujeres son igualmente afectados. Sobre la base de un análisis estadístico limitado, se ha estimado que la prevalencia es de 2,5 a 10 por millón de nacimientos, aunque es probable que haya muchos más casos. Debido a la apariencia sutil de la deleción del cromosoma 22 y a las características físicas relativamente leves de las personas afectadas, el diagnóstico del síndrome suele ser difícil. Antes de que se hicieran las pruebas de CMA, más del 30 % de las personas con esta deleción requerían dos o más estudios cromosómicos antes de que se detectara la deleción. Es probable que haya muchas personas mayores que parecían tener cromosomas «normales» pero que en realidad son portadores de esta anomalía cromosómica sutil o variante patogénica del gen SHANK3. A menos que estos individuos sean estudiados mediante pruebas CMA o NGS no sabemos si estas personas tienen este diagnóstico.
El diagnóstico de SPM se basa en pruebas genéticas para la identificación de una deleción o alteración de la región cromosómica 22q13.
El primer nivel de pruebas genéticas para personas con discapacidad intelectual o retraso en el desarrollo incluye el análisis de micromatrices cromosómicas (CMA) y la secuenciación de próxima generación (NGS).
En términos de pruebas prenatales, no hay anomalías estructurales características que conduzcan al diagnóstico de deleción 22q13 mediante un examen de ultrasonido antes del nacimiento.
Sin embargo, se han detectado algunas anomalías renales en fetos que después del nacimiento tenían síndrome de Phelan-McDermid. En algunos niños, el diagnóstico de síndrome se puede determinar antes del nacimiento mediante pruebas especializadas como la amniocentesis y/o la muestra de vellosidades coriónicas (CVS). Durante la amniocentesis, se extrae y estudia una muestra de líquido que rodea al feto en desarrollo. Durante el muestreo de vellosidades coriónicas, se extrae una muestra de tejido de una porción de la placenta. Los estudios de CMA, FISH o cariotipo realizados en esta muestra de líquido o tejido pueden indicar una anomalía del cromosoma 22q.
El síndrome del síndrome de Phelan-McDermid también se puede diagnosticar y/o confirmar después del nacimiento mediante una evaluación clínica detallada, hallazgos físicos característicos y estudios de laboratorio. Como comentado antes, el primer nivel de prueba debe incluir la CMA. Si se requieren pruebas adicionales para determinar si hay un anillo, se puede solicitar un análisis cromosómico. Si se necesitan estudios de los padres, el médico que ordena determinará qué prueba proporcionará la mejor información para un asesoramiento genético preciso.
Ningún tratamiento conocido ha tenido éxito en atacar la causa subyacente del síndrome de Phelan-McDermid. Los tratamientos actuales se basan en el control de los síntomas y el control de la función de los órganos. Por lo general se requiere que la persona afectada sea atendida por un equipo de especialistas que puede incluir varios de los siguientes: pediatras, neurólogos, nefrólogos, gastroenterólogos, inmunólogos, ortopedistas, fisioterapeutas u ocupacionales y terapeutas del habla/lenguaje.
Las anomalías del corazón no son comunes en este síndrome, pero si están presentes requerirán evaluación y manejo adecuado. En algunas personas, el tratamiento puede incluir la reparación quirúrgica de ciertas malformaciones. Los procedimientos quirúrgicos dependerán de la gravedad de las anomalías anatómicas y de sus síntomas asociados.
Las personas con síndrome de Phelan-McDermid también parecen transpirar menos que otras y corren el riesgo de sobrecalentarse. Es muy importante que los cuidadores controlen cuidadosamente las lesiones y el sobrecalentamiento. Se deben tomar precauciones para proteger al individuo de la luz solar directa, evitar la deshidratación, usar protector solar o protector solar y usar ropa protectora.
Todas las personas diagnosticadas con síndrome de Phelan-McDermid deben realizarse una ecografía renal para detectar defectos renales, ya que muchos de estos defectos pueden no causar síntomas, pero pueden presentar riesgos graves para la salud que requieren intervención.
El manejo de pacientes con problemas gastrointestinales como vómitos o diarrea debe ser hecho rápido para evitar la deshidratación.
Las imágenes cerebrales con resonancia magnética nuclear (RMN) y tomografía computarizada (TC) están indicadas si se sospecha un quiste aracnoideo en base a síntomas de aumento de la presión intracraneal.
El linfedema se puede tratar con elevación, ejercicio, vendajes de compresión y compresión neumática secuencial para mover el líquido de la extremidad afectada.
Otros tratamientos incluyen, entre otros la terapia ocupacional, fisioterapia, terapia conductual (especialmente si está indicado el trastorno del espectro autista), anticonvulsivos y benzodiazepinas para las personas con convulsiones y mioclonías, antipsicóticos/terapia electroconvulsiva/alfa agonistas/estimulantes para trastornos psiquiátricos y de atención, melatonina y otros tratamientos para trastornos del sueño y líquidos y medicamentos contra las náuseas para problemas gastrointestinales. Las personas con síndrome de Phelan-McDrmid pueden tener algunos o un subconjunto de los síntomas para los que están indicados estos tratamientos, y el tratamiento es altamente especializado.
La investigación para encontrar tratamiento efectivo para el síndrome ha aumentado durante la última década. Esto ha sido el resultado de las contribuciones de científicos académicos, médicos, consorcios de enfermedades raras y enfermedades del neurodesarrollo, grupos de defensa de pacientes como la Fundación del Síndrome Phelan-McDermid, el interés de las compañías farmacéuticas y la promoción de la investigación de la comunidad de pacientes.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas.
Usted puede ver las investigaciones sobre el síndrome de Phelan-McDermid en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov Use el término “Phelan-McDermid syndrome” pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
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