Última actualización:
December 15, 2021
Años publicados: 1992, 2000, 2003, 2009, 2021
NORD agradece a Katy Phelan, PhD, FACMG, Florida Cancer Specialist & Research Institute, Fort Myers, Florida, Phelan-McDermid Foundation (fundadora), Phelan-McDermid Scientific Advisory Board (miembro) y Luigi Boccuto, MD, Clemson University, School of Enfermería, Facultad de Ciencias del Comportamiento, Sociales y de la Salud, Universidad de Clemson, Consejo Asesor Científico de Phelan-McDermid (Miembro) por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 15 de febrero del 2024.
El síndrome del cromosoma 22 en anillo es una condición genética poco común que resulta cuando un cromosoma 22 forma una estructura circular o en anillo. El anillo se forma después de la pérdida (eliminación) de material genético tanto del brazo corto (p) como del brazo largo (q) del cromosoma 22.
El tamaño de la deleción es variable, desde menos de 100 kb hasta más de 10 Mb.
Las señales y los síntomas también son variables, pero generalmente incluyen retraso en el desarrollo, tono muscular deficiente (hipotonía), retraso severo en el habla y características físicas menores, como orejas grandes y nariz bulbosa.
El cromosoma en anillo normalmente ocurre de novo, lo que significa que es un evento nuevo en la persona afectada, que no fue heredada de los padres. Los estudios cromosómicos y el asesoramiento genético están indicados para los padres de un(a) niño(a) con un cromosoma en anillo para determinar si el anillo fue heredado y brindar información importante sobre lo que significará para el desarrollo y la atención médica de su hijo(a).
Las personas con síndrome del cromosoma 22 en anillo es el riesgo de desarrollar neurofibromatosis tipo 2 (NF2).
El tratamiento se dirige a mejorar los síntomas que la persona afectada tenga.
Las señales y los síntomas varían entre las personas afectadas. El primer indicio de que un(a) niño(a) tiene el cromosoma 22 en anillo puede ser un tono muscular deficiente (hipotonía). Un bebé puede tener problemas para alimentarse, mantener la cabeza erguida y permanecer sentado.
A medida que el (la) niño(a) crece se pueden observar las siguientes señales y síntomas:
El cromosoma 22 en anillo se forma cuando se pierde (elimina) material genético de ambos extremos del cromosoma 22 y los extremos rotos se fusionan para formar un cromosoma circular o anillo. Los cromosomas suelen ser estructuras en forma de bastones que se encuentran en el núcleo de las células de nuestro cuerpo. Están compuestos por material genético (ADN) y proteínas, y su función es transmitir información genética de generación en generación. El número normal de cromosomas es 46, o 23 pares de cromosomas, y un miembro de cada par se hereda de nuestra madre y el otro de nuestro padre. Los cromosomas numerados del 1 al 22, según su longitud del más largo al más corto, se denominan autosomas. El par de cromosomas restantes son los cromosomas sexuales que son XX en las mujeres y XY en los hombres.
Estructuralmente, los cromosomas tienen un brazo largo (q) y un brazo corto (p) que están separados por una constricción conocida como centrómero. El brazo largo está debajo del centrómero y el brazo corto está encima del centrómero. Para estudiar los cromosomas se usan tintas especiales y cada brazo cromosómico, se divide en regiones, bandas y subbandas.
Una clase de cromosomas denominada cromosomas “acrocéntricos” que son cromosomas que tienen el centrómero muy cerca de un extremo (parte distal del cromosoma), con un brazo corto muy corto. Los cromosomas acrocéntricos muchas veces tienen una constricción secundaria en el brazo corto, que se conoce como “tallo” que se une a un trozo muy pequeño del DNA, llamado satélite cromosómico.
Los brazos cortos, los tallos y los satélites están compuestos de material genético repetitivo. La eliminación del material repetitivo no causa problemas de salud cuando se forma el cromosoma en anillo porque este material está presente en los otros cromosomas acrocéntricos (cromosomas 13, 14, 15, 21 y la segunda copia del cromosoma 22). Lo que causa las señales y síntomas característicos del síndrome del cromosoma 22 en anillo es la pérdida del brazo largo distal del cromosoma 22. Los fragmentos rotos se pierden y con ellos los genes que estos fragmentos contienen. En el caso de un cromosoma 22 en anillo, sólo los genes del brazo largo (q) son relevantes.
En el anillo 22, el punto de interrupción más común para la eliminación en el brazo largo (q) del cromosoma 22 está localizado en la región 1, banda 3. – escrito como 22q13.
El gen SHANK3 es uno de los genes situados en la parte terminal del cromosoma 22q. El gen SHANK3 proporciona instrucciones para producir una proteína que se encuentra en muchos de los tejidos del cuerpo pero que es más abundante en el cerebro. La proteína SHANK3 es importante para el funcionamiento de las sinapsis, que son las conexiones entre las células nerviosas (neuronas) necesarias para que las señales enviadas por una neurona sean recibidas por otra. Se ha visto que cuando la deleción del cromosoma 22 incluye el gen SHANK3 los síntomas son más serios. –
Las características clínicas asociadas con el cromosoma 22 en anillo son variables por numerosas razones, además de la pérdida del gen SHANK3. La cantidad de material eliminado del brazo largo de 22 no es la misma de un individuo a otro, lo que hace que las características varíen. Además, el anillo 22 es inestable durante la división de las células de nuestro cuerpo, llamada mitosis. Al comienzo de la mitosis, cada cromosoma consta de una sola cadena de cromatina que posteriormente se replica para formar dos cromátidas hermanas. Inicialmente, las cromátidas hermanas se aparean y se unen en el centrómero. A medida que avanza la mitosis, las cromátidas hermanas se separan. En última instancia, la mitosis da como resultado la formación de dos células hijas idénticas.
Sin embargo, el cromosoma en anillo es inestable durante la mitosis y puede quedar excluido de las células hijas. Esto da como resultado células hijas con una sola copia del cromosoma 22, lo que se denomina monosomía 22.
Otra característica de la mitosis es el intercambio de cromátidas hermanas. Mientras las cromátidas hermanas están apareadas, pueden intercambiar material genético. En los cromosomas formados normalmente, las cromátidas hermanas intercambian secuencias genéticamente idénticas. Sin embargo, en el caso de los cromosomas en anillo, el intercambio de cromátidas hermanas puede dar lugar a anillos dobles, anillos con dos centrómeros (dicéntricos), anillos entrelazados u otras anomalías estructurales. La duplicación o triplicación parcial del anillo puede parecerse a una condición genética conocida como síndrome del ojo de gato.
El anillo 22 suele ocurrir como un evento esporádico que ocurre por la primera vez sin ser heredado (de novo). En estos casos, ambos padres tienen cromosomas normales y su riesgo de tener un segundo hijo con el anillo 22 no es mayor que el de la población general.
En casos raros, uno de los padres porta el cromosoma en anillo en algunas células, mientras que la mayoría de las células tienen una constitución cromosómica normal. Este fenómeno de tener dos poblaciones de células genéticamente diferentes se llama “mosaicismo cromosómico”. Debido a que la mayoría de las células parentales no portan el anillo, el padre no muestra características del anillo 22. Sin embargo, el padre corre el riesgo de tener un hijo o una hija con el anillo 22. Se recomienda el asesoramiento genético y el análisis cromosómico para los padres de un(a) niño(a) con anillo 22 para determinar si uno de los padres tiene el anillo y proporcionar información precisa sobre el riesgo.
También hay casos raros en que un niño o niña es afectado(a) con el síndrome del cromosoma 22 en anillo y los padres portan un cromosoma en anillo en todas sus células, pero no parecen ser afectados. En estos casos, la deleción del cromosoma 22 es muy pequeña, y, por tanto, esta persona no tiene señales ni síntomas o estos son muy leves. Debido a la inestabilidad del anillo como se analizó anteriormente en esta sección, el niño o niña puede mostrar más características del anillo 22 que el padre. Un padre con un anillo 22 tiene un riesgo teórico del 50% de transmitir el anillo a la descendencia. Se necesita asesoramiento genético para discutir este riesgo.
El cromosoma en anillo 22 es una afección genética poco común. Hasta el inicio del 2024 hay aproximadamente 60 casos reportados en la literatura médica desde 1968. Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de ser afectados.
Actualmente se utilizan dos métodos comunes cuando se sospecha un trastorno cromosómico. Uno es el microarray cromosómico (CMA) y el otro es la secuenciación de próxima generación (NGS).
A veces se utilizan otras dos técnicas para confirmar los resultados de CMA y NGS. Una es FISH (hibridación fluorescente in situ), que es un método dirigido a determinar si un segmento de ADN está presente o ausente. FISH se puede realizar en células no cultivadas o en cromosomas derivados de células cultivadas. La otra técnica es el análisis cromosómico, que se basa en contar el número de cromosomas en un subconjunto de células y examinar la estructura cromosómica para determinar si hay una anomalía. El análisis cromosómico (a veces llamado cariotipo) es el único método que permite la visualización del cromosoma en anillo en el microscopio.
Tanto CMA como NGS pueden mostrar eliminaciones con una resolución mucho mayor que el análisis cromosómico. No son técnicas dirigidas como FISH y pueden observar todo el material genético simultáneamente. Ambas técnicas pueden determinar cuánto material genético se ha perdido. Si bien CMA y NGS detectarán que un segmento del cromosoma 22 está eliminado, no mostrarán que hay un cromosoma en anillo presente. Esta es información fundamental porque las personas con el anillo 22 tienen un mayor riesgo de desarrollar neurofibromatosis tipo 2 (NF2), mientras que las personas con una simple deleción del cromosoma 22 no tienen este riesgo. Por tanto, es importante que cualquier persona diagnosticada con una deleción de 22q13 mediante CMA o NGS se haga un estudio cromosómico (cariotipo) para determinar si tiene un cromosoma en anillo presente.
Es un malentendido frecuente que, si NGS no muestra una variante patogénica del gen NF2, un individuo con el anillo 22 no está en riesgo de padecer NF2. Esto no es verdad, porque, como explicado antes, el mecanismo para desarrollar NF2 en las personas con el anillo 22 no depende de la presencia de una variante patogénica de NF2. Es un fenómeno de dos impactos o eventos, en que la presencia del anillo es el primer evento. El segundo evento podría desarrollarse en cualquier momento durante la vida de un individuo con anillo 22 y este segundo evento haría que se formen los tumores típicos de la NF2. Por tanto, la vigilancia de los síntomas de NF2 es esencial en personas con anillo 22.
La vigilancia de los síntomas de NF2 debe comenzar entre los 10 y 12 años de edad. Se debe realizar una resonancia magnética craneal y repetirla anualmente hasta al menos los 40 años de vida. Se debe considerar hacer una resonancia magnética de la columna cada 3 a 5 años, o según esté indicado si se presentan síntomas. Se deben realizar anualmente evaluaciones de la audición, incluidas pruebas de respuesta evocada auditiva del tronco encefálico (RATE o BAER), exámenes oculares completos y exámenes de la piel.
Si se realiza un diagnóstico de NF2, los médicos deben saber la extensión de la enfermedad y pediran otros exámenes (resonancia magnética craneal, evaluación auditiva que incluya pruebas BAER, evaluación ocular, examen de la piel y consideración de resonancia magnética espinal). La evaluación y el tratamiento de personas con NF2 pueden realizarse mejor en un centro de NF2 con experiencia en el manejo de esta afección.
La Children’s Tumor Foundation tiene información para contacto con 70 clínicas de NF en todo el país en la red que han demostrado su capacidad para brindar atención especializada a los pacientes con NF y sus familias.
Las pruebas CMA, NGS y análisis de cromosomas se pueden realizar antes o después del nacimiento. Antes del nacimiento (prenatalmente), una ecografía fetal que muestre retraso en el crecimiento intrauterino, disminución de los movimientos fetales o anomalías estructurales fetales puede dar lugar a estudios genéticos. Los estudios se pueden realizar en muestras de vellosidades coriónicas o en células del líquido amniótico.
La muestra de vellosidades coriónicas analiza una muestra de tejido placentario entre las semanas 10 y 12 de embarazo. La amniocentesis se realiza entre las semanas 16 y 18 de embarazo obteniendo una muestra del líquido que rodea al feto. Se estudian las células fetales que flotan en el líquido amniótico. Después del nacimiento (posnatalmente), se pueden realizar estudios genéticos en una muestra de sangre de una persona en la que se sospecha que tenga una condición genética.
Las terapias deben diseñarse para abordar las necesidades de cada individuo. Los programas de intervención temprana están disponibles para bebés y niños pequeños con retraso en el desarrollo y sus familias deben acceder a ellos. Estos pueden incluir fisioterapia, terapia ocupacional, terapia del habla y otras terapias a medida que se desarrolla el niño. Las terapias conductuales pueden ser más intensas en niños con autismo o características similares al autismo. Los deportes adaptativos, como la natación y la equitación, pueden ayudar a mejorar el tono muscular, la coordinación y el equilibrio.
Los tratamientos también deben dirigirse a las necesidades del niño. Dado que la mayoría de los niños tienen habilidades de comunicación restringidas, los padres y cuidadores deben estar especialmente atentos para determinar si hay algún cambio en el comportamiento del individuo. Vioor o apariencia que podría indicar un problema de salud en desarrollo. En niños con problemas médicos conocidos, se debe consultar a especialistas para abordar el problema. Por ejemplo, un cardiólogo pediátrico para un niño con un defecto cardíaco o un neurólogo para un niño con hipotonía persistente.
Una familia afectada por la presencia de un cromosoma en anillo debe consultar a un genetista clínico y a un asesor genético. El cuidado continuo del individuo requerirá un enfoque de equipo. Además de las visitas de rutina pediátricas o de atención primaria, se necesitarán evaluaciones auditivas y oculares, exámenes de la piel y evaluaciones neurológicas. Es posible que se requieran otros especialistas y profesionales de la salud según los requisitos médicos de la persona con anillo 22. En aquellos diagnosticados con NF2, se recomienda la consulta en un centro con experiencia en el tratamiento de NF2.
El sitio en la red de la organización Phelan McDermid Foundation tiene un recurso PMS DataHub, donde las familias afectadas por el anillo 22 pueden compartir su historial médico, genético y de medicación de manera confidencial. Esto les permite comparar su historia con la de otras familias para que puedan tomar decisiones informadas sobre el cuidado de su hijo. El sitio también lo utilizan investigadores, compañías farmacéuticas y otras personas que estudian diferentes aspectos de la deleción 22q13 y la pérdida del gen SHANK3.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “ring 22″ o ” chromosome 22″ para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Chromosome 22 Ring.
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