Última actualización:
12/09/2025
Años publicados: 2025
NORD agradece profundamente a Eduardo Pérez Palma, PhD, Cologne Center for Genomics, University of Cologne, Alemania; Dennis Lal, PhD, Genomic Medicine Institute, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, EE. UU.; Katrine M. Johannesen, MD, The Danish Epilepsy Center Filadelfia, Dianalund, Dinamarca, y a SLC6A1 Connect por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, NORD, el 8 de diciembre del 2025.
El trastorno del neurodesarrollo relacionado con SLC6A1 (SLC6A1-NDD) es una condición genética poco frecuente que se caracteriza por una amplia variedad de síntomas que afectan el desarrollo, el aprendizaje, la conducta y el control de las convulsiones. La gravedad puede variar mucho, desde diferencias leves en el aprendizaje hasta necesidades más complejas en el desarrollo y la conducta.
Los hallazgos más comunes incluyen retrasos del desarrollo, alteraciones del lenguaje, dificultades conductuales y epilepsia, que a menudo comienza en la primera infancia (alrededor de los 3,7 años). Las convulsiones pueden ser de distintos tipos, siendo más frecuentes las ausencias, las mioclónicas y las atónicas. Algunas personas nunca desarrollan epilepsia, mientras que otras pueden tener una regresión o un empeoramiento de habilidades coincidiendo con el inicio de las convulsiones.
Los problemas de comportamiento también son frecuentes. Muchas personas afectadas presentan características del trastorno del espectro autista (TEA), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (TDAH) o dificultades con la regulación emocional y el sueño. Los problemas de movimiento, como temblores o ataxia, ocurren en muchas personas con esta condición.
SLC6A1-NDD es causado por un cambio (variantes o mutaciones) en una copia del gen SLC6A1, que produce el transportador de GABA GAT-1. Dado que GAT-1 es responsable de regular el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro, el GABA, la función reducida de esta proteína altera la señalización cerebral normal y el desarrollo. La herencia es autosómica dominante.
Actualmente no existe una terapia específica dirigida a esta condición, y el tratamiento se centra en controlar las convulsiones, apoyar el desarrollo y abordar las necesidades conductuales o de aprendizaje mediante terapias y apoyos educativos. La investigación está activa e incluye esfuerzos hacia terapias génicas y otros enfoques de precisión orientados a restaurar la función de GAT-1.
Las personas afectadas por el trastorno del neurodesarrollo relacionado con SLC6A1 (SLC6A1-NDD) tienen problemas del desarrollo, del aprendizaje, de la conducta y del sistema nervioso. La condición varía ampliamente entre individuos y el rango completo de síntomas aún se está definiendo a medida que se diagnostican más casos. Las características notificadas con mayor frecuencia incluyen: ¹
Características adicionales:
No se han identificado características faciales en los niños con esta condición. La esperanza de vida no se conoce como reducida. Algunos adultos con síntomas leves han transmitido la enfermedad a sus hijos, lo que sugiere supervivencia hasta la adultez. Muchos adultos con esta condición pueden no haber sido identificados debido al limitado acceso previo a pruebas genéticas. ¹
El trastorno del neurodesarrollo relacionado con SLC6A1 (SLC6A1-NDD) se debe a un cambio (variante o mutación) en una copia del gen SLC6A1 que impide que el gen funcione bien.
Las variantes o mutaciones del gen SLC6A1 más comunes que se han reportado en personas afectadas incluyen: ²
El primer informe de esta condición se publicó en 2015. La investigación sugiere que los trastornos relacionados con el gen SLC6A1 son causados por haploinsuficiencia, ³⁻⁵ lo que significa que tener solamente una copia funcional del gen no es suficiente para el funcionamiento normal del organismo.
Modelos en ratones, en los que se eliminó o se bloqueó químicamente el gen (ratones knockout GAT-1), desarrollaron descargas punta-onda espontáneas, típicas de convulsiones de ausencia.
Estudios de laboratorio también han mostrado que variantes del gen SLC6A1 reducen la capacidad de la proteína para transportar GABA. El gen SLC6A1 da instrucciones para producir el transportador de GABA 1 (GAT-1). Esta proteína ayuda a devolver el GABA a las neuronas tras ser liberado. El transporte adecuado de GABA es importante porque es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. SLC6A1 está activo sobre todo en el cerebro, especialmente en neuronas GABAérgicas y en astrocitos.
Con menos recaptación de GABA, su efecto inhibidor cambia y aparece hiperexcitabilidad neuronal, que causa convulsiones. La proteína defectuosa puede plegarse mal y quedar atrapada en el retículo endoplásmico.
El señalamiento GABA es crítico para el desarrollo cerebral, incluido:
Herencia
La herencia del trastorno del neurodesarrollo relacionado con SLC6A1 (SLC6A1-NDD) es autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia de un gen alterado (mutado) es suficiente para causar la enfermedad. La copia mutada puede heredarse de cualquiera de los padres o aparecer como una nueva mutación (de novo) que aparece por la primera vez en la persona afectada sin ser heredada. El riesgo de transmitir la copia mutada de un padre afectado a un hijo es del 50% en cada embarazo. El riesgo es igual en hombres y mujeres. La mayoría de las variantes reportadas hasta ahora surgieron de novo, apareciendo por la primera vez en la persona afectada, sin ser heredada.
El trastorno del neurodesarrollo relacionado con SLC6A1 (SLC6A1-NDD) es extremadamente raro. Hasta el 2025, se han reportado menos de 500 personas en el mundo, con una incidencia estimada de 2.65 por cada 100,000 nacimientos.¹⁻⁷
Los pacientes son de diversos orígenes étnicos de Estados Unidos, Canadá y Europa. El gen SLC6A1 no se incluía en paneles diagnósticos hasta hace poco, por lo que se espera identificar más personas afectadas.
El diagnóstico del trastorno del neurodesarrollo relacionado con SLC6A1 (SLC6A1-NDD) requiere una prueba genética. Según los recursos, puede hacerse secuenciación del exoma o del genoma completo. Sin embargo, los paneles dirigidos son más rápidos, menos costosos y más fáciles de cubrir por el seguro.
El gen SLC6A1 está incluido en varios paneles actuales de epilepsia. Las variantes deben interpretarse siguiendo las guías del American College of Medical Genetics (ACMG) usando un sistema de cinco categorías (patogénicas, probablemente patogénicas, de significado incierto, probablemente benignas, benignas).⁹ Los paneles de epilepsia son pruebas genéticas que analizan muchos genes a la vez para identificar mutaciones relacionadas con diferentes tipos de epilepsia, ayudando a confirmar diagnósticos, predecir pronósticos, guiar tratamientos personalizados y ofrecer asesoramiento familiar, siendo una herramienta crucial en el diagnóstico genético de convulsiones, especialmente cuando no hay una causa estructural clara.
No existen guías clínicas formales para el tratamiento del trastorno del neurodesarrollo relacionado con SLC6A1 (SLC6A1-NDD). Tras el diagnóstico, se recomienda hacer una evaluación amplia del desarrollo y la neurología. Puede ser necesario hacer una resonancia magnética o hacer un EEG. 1
Los niños suelen ser evaluados por fisioterapia y terapia ocupacional. También se evalúan rasgos de TEA, TDAH, ansiedad, agresión o problemas de sueño. La audición se revisa en todos los niños con retraso del lenguaje. Asimismo, se ofrece asesoramiento genético. 1
El tratamiento se centra en apoyar el desarrollo, mejorar la calidad de vida y reducir complicaciones. Las convulsiones se manejan con medicamentos antiepilépticos, aunque ninguno ha mostrado eficacia específica.¹ El ácido valproico podría tener efectos en el sistema GABA elevando su concentración en el cerebro. 11
Los desafíos conductuales se abordan con terapia y medicamentos cuando son necesarios. Los problemas del sueño se tratan con higiene del sueño y a veces melatonina. El estreñimiento o diarrea se tratan de manera estándar. Las familias a menudo necesitan apoyo para coordinar la atención. 1
Las necesidades educativas y del desarrollo se revisan regularmente. La intervención temprana apoya habilidades de comunicación y motoras. 1
El monitoreo continuo es importante. Se revisan el desarrollo, la actividad convulsiva, la conducta, la movilidad y el sueño. Un medicamento, levetiracetam, se usa con precaución debido a posibles efectos conductuales. Se investigan nuevos tratamientos, incluido un ensayo clínico con 4-fenilbutirato. 1 Un estudio publicado recientemente con seis niños con convulsiones resistentes a los medicamentos, mostró que el uso complementario de acetazolamida (ACZ) eliminó las convulsiones en tres niños y las redujo en 50–90% en los demás. También se describió una mejoría en la ataxia y en la conducta, con mejor desempeño social y escolar. 12
Los niños con SLC6A1-NDD suelen tener dificultad con cambios de rutina, poca conciencia del peligro y problemas sociales que pueden generar aislamiento. Esto afecta la dinámica familiar. Por eso es importante ofrecer apoyo también a cuidadores.13
La organización de apoyo “SLC6A1 Connect” se ha asociado con el Dr. Steven Gray de UT Southwestern para desarrollar una terapia génica de reemplazo para personas con variantes del gen SLC6A1. El proyecto utiliza un virus adenoasociado (AAV) para transportar una copia funcional del gen SLC6A1 al cerebro. En modelos de ratón, la administración basada en AAV9 restauró la función de GAT-1, mejoró los patrones anormales del EEG y corrigió varias alteraciones conductuales y cognitivas. 14 Basándose en estos resultados, el programa avanzó a un ensayo clínico de fase I/II en humanos, diseñado para evaluar la seguridad y los primeros indicios de eficacia. Aunque el enfoque sigue siendo experimental, representa un paso importante hacia una terapia dirigida para el trastorno del neurodesarrollo relacionado con SLC6A1.
Investigadores del Nationwide Children’s Hospital desarrollaron una terapia génica experimental para el trastorno del neurodesarrollo relacionado con el gen SLC6A1, que administra una copia sana de dicho gen directamente al cerebro mediante un virus adenoasociado (AAV). Tras probar varias versiones en estudios con animales para encontrar el enfoque más seguro y eficaz, el equipo recibió la aprobación de la FDA para comenzar los ensayos en humanos. En septiembre de 2025, el primer niño recibió esta terapia, y los médicos monitorizarán su seguridad y los posibles beneficios durante los próximos meses y años.15
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “SLC6A1” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
En inglés:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: SLC6A1-related neurodevelopmental disorder (SLC6A1-NDD)
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