Resumen
El síndrome de Smith-Magenis (SMS) es un trastorno complejo del desarrollo que afecta a múltiples sistemas y órganos del cuerpo. Se caracteriza por un conjunto de anomalías presentes desde el nacimiento (congénitas) y problemas de comportamiento y cognitivos. Los síntomas comunes incluyen rasgos faciales distintivos, malformaciones esqueléticas, grados variados de discapacidad intelectual, retrasos en el habla y la motricidad, alteraciones del sueño y comportamientos autolesivos o de búsqueda de atención. Los síntomas específicos en cada persona afectada pueden variar mucho de una persona a otra.
Aproximadamente el 90% de los casos se deben a una falta de un pedazo del brazo corto (p) del cromosoma 17 (17p11.2) que incluye el gen RAI1. En los casos restantes, el material cromosómico no está faltando, y el síndrome se origina por cambios (mutaciones) en el gen RAI1. Otros genes en el segmento eliminado pueden influir en características variables del síndrome, aunque aún no se sabe bien como influyen.
No hay cura todavía. El tratamiento se basa en mejorar los síntomas que la persona afectada tenga.
Introducción
El síndrome de Smith-Magenis fue reportado por primera vez en la literatura médica en 1982 por Ann Smith, consejera genética, y sus colegas. En 1986, Smith y la Dra. R. Ellen Magenis identificaron nueve pacientes con el trastorno, delineando aún más el síndrome. Desde entonces, se han identificado numerosos casos adicionales, permitiendo que médicos y especialistas desarrollen una mejor comprensión de este complejo trastorno del neurodesarrollo (NDD).
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Sinónimos
- Deleción intersticial del cromosoma 17, 17p
- Síndrome de deleción 17p11.2 del cromosoma 17
- SMCR
- Región cromosómica de Smith-Magenis
- SMS
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Signos y Síntomas
Las señales y los síntomas del síndrome de Smith-Magenis (SMS) pueden variar de una persona a otra. Es importante entender que las personas afectadas no presentarán todos los síntomas que se mencionen aquí y que cada caso es único. Los padres deben consultar al médico y al equipo médico sobre el caso específico de su hijo(a), los síntomas asociados y el pronóstico general. Las señales y los síntomas pueden incluir:
- Rasgos faciales distintivos que generalmente evolucionan con la edad, incluyendo:
- Rostro ancho y cuadrado
- Frente prominente
- Ojos hundidos y más separados de lo normal (hipertelorismo)
- Fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba
- Puente nasal ancho
- Crecimiento de cabello entre las cejas, formando una sola ceja larga (sinofris)
- Labio superior curvado hacia abajo (invertido; arco de cupido)
- Nariz corta y con punta redondeada
- Retrusión de la porción media de la cara
- Cabeza aplanada por detras (braquicefalia)
- Mandíbula pequeña (micrognatia) que puede cambiar con la edad, haciendo que la mandíbula inferior sobresalga anormalmente (prognatismo relativo)
- Rostro “querúbico” con mejillas rosadas
- Anomalías dentales que incluyen:
- Ausencia (agenesia) de dientes secundarios (permanentes), especialmente de los premolares
- Taurodontismo, agrandamiento de la cámara pulpar y reducción de las raíces de los dientes
- Mordida abierta con lengua grande (macroglosia)
- Bruxismo (rechinar de dientes)
- Tono muscular disminuido (hipotonía)
- Reflejos disminuidos (hiporreflexia)
- Dificultades en la alimentación como mala succión, lo que puede contribuir a la falla para crecer
- Falla para prosperar, incapacidad para crecer y ganar peso al ritmo esperado para la edad y género
- Retraso en el habla
- Somnolencia, debido al ciclo de sueño nocturno interrumpido en que se duerme menos de lo esperado para la edad
- Los bebés afectados pueden dormir siestas prolongadas y tienen letargo general durante el día
- La alteración del sueño es un problema crónico y de por vida
- El ciclo de sueño se caracteriza por problemas que pueden incluir:
-
- dificultad para conciliar el sueño
- ciclos de sueño acortados
- incapacidad para entrar en sueño REM (una fase del sueño caracterizada por movimientos oculares rápidos y actividad cerebral intensa, similar a la del estado de vigilia)
- despertar frecuente durante la noche y temprano en la mañana (5:30-6:30 AM)
- Las anomalías del sueño se asocian con un ritmo circadiano invertido de melatonina, reportado en más del 90% de los casos estudiados
- Un trastorno del ritmo circadiano del sueño ocurre cuando los relojes biológicos de una persona no se sincronizan con un día de 24 horas normal
- La melatonina, una hormona que provoca somnolencia, sube y baja en niveles que alcanzan su punto máximo en la noche
- Cuando el ritmo circadiano es invertido, los niveles de melatonina se elevan durante el día, alcanzando su punto máximo en horas diurnas
- Reflujo gastroesofágico, una afección en la que los contenidos del estómago, incluyendo ácido y líquido, suben al esófago, causando síntomas como acidez estomacal
- Grados variados de capacidad cognitiva
- Discapacidad intelectual leve a moderada
- Retrasos en habilidades motoras y del lenguaje y en hitos del desarrollo
- Problemas de lenguaje, con retraso del lenguaje expresivo más acentuado que el lenguaje receptivo
- Problemas de comportamiento específicos (conductas inadaptadas) tales como:
- autolesiones (golpes en la cabeza, mordeduras en las manos, golpes en la cara, pellizcos de la piel)
- “autoabrazo”
- Impulsividad
- Hiperactividad
- déficit de atención
- frecuentes y prolongados berrinches
- cambios repentinos de humor
- dificultades en el entrenamiento para ir al baño
- desobediencia y comportamientos agresivos o de búsqueda de atención
- Niños mayores pueden tironear de las uñas (oniquitilomanía) o insertar objetos en orificios del cuerpo (poliembolocoilomanía)
- Aunque los problemas de comportamiento son comunes, muchos niños suelen tener una personalidad encantadora, con gran sentido del humor y buena memoria a largo plazo para caras, lugares y cosas
- Infecciones crónicas de oído, incluida la otitis media
- Pérdida auditiva, con un patrón de pérdida fluctuante y progresiva con la edad
- Hiperacusia, sensibilidad anormal a ciertos sonidos o frecuencias
- Anomalías oculares como miopía progresiva (dificultad para ver de largo), cornea muy pequeña (microcórnea) y ojos bizcos (estrabismo).
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Causas y Herencia
En aproximadamente el 90% de los casos el síndrome de Smith-Magenis (SMS) es causado por la falta una porción del brazo corto (p) del cromosoma 17 (17p11.2), lo que se denomina deleción o monosomía. Los cromosomas, que están presentes en el núcleo de las células humanas, llevan la información genética de cada individuo. Normalmente, las células del cuerpo humano tienen 46 cromosomas, divididos en 22 pares y los cromosomas sexuales (X e Y). Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto designado como “p” y un brazo largo designado como “q”. Los cromosomas se subdividen en bandas numeradas; por ejemplo, “cromosoma 17p11.2” se refiere a la banda 11.2 en el brazo corto del cromosoma 17. Las bandas numeradas especifican la ubicación de los miles de genes presentes en cada cromosoma.
En personas con SMS, la sección eliminada del cromosoma 17 incluye el gen RAI1 (retinoic acid-induced 1). Los genes proporcionan instrucciones para la creación de proteínas que desempeñan funciones fundamentales en el cuerpo. Cuando falta un gen debido a una anomalía cromosómica monosómica, la producción de proteínas de ese gen se reduce, lo que puede afectar múltiples sistemas del cuerpo, incluido el cerebro. Aún no se comprenden completamente las funciones específicas de la proteína producida (codificada) por el gen RAI1.
La causa exacta de la alteración cromosómica en el SMS es desconocida. La literatura médica indica que casi todos los casos documentados parecen deberse a un cambio genético espontáneo (de novo) que ocurre por razones desconocidas, sin ser heredado
En casos raros, el SMS resulta de un error durante el desarrollo embrionario temprano debido a una translocación cromosómica equilibrada en uno de los padres. Una translocación es equilibrada si fragmentos de dos o más cromosomas se intercambian, creando un conjunto alterado pero equilibrado de cromosomas. Si una reorganización cromosómica es equilibrada, generalmente es inofensiva para el portador, aunque puede estar asociada con un mayor riesgo de desarrollo cromosómico anormal en los hijos. En estos casos, las características clínicas de los hijos pueden verse influenciadas por desequilibrios adicionales en otros cromosomas además del 17. Las pruebas cromosómicas pueden determinar si un padre tiene una translocación equilibrada. En padres con un hijo con SMS y análisis cromosómico normal, el riesgo de recurrencia en futuros embarazos es inferior al 1%.
El 10% restante de los casos de SMS son causados por cambios (variantes o mutaciones) en el gen RAI1. Estas variantes pueden ocurrir aleatoriamente sin ser heredados (mutación nueva o de novo) o heredarse de forma autosómica dominante. Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes para un rasgo específico en los cromosomas heredados del padre y de la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solamente una copia mutada anormal de un gen es suficiente para que aparezca la enfermedad. El gen anormal (mutado) puede heredarse de cualquiera de los padres o resultar de una mutación nueva (cambio en el gen) en la persona afectada. El riesgo de pasar el gen anormal mutado de un padre afectado a la descendencia es del 50% en cada embarazo, independientemente del sexo del niño. Las mutaciones en el gen RAI1 llevan a niveles insuficientes de copias funcionales del producto proteico normalmente producido por el gen.
El SMS también puede ocurrir debido a un mosaicismo en la línea germinal, en el cual algunas células reproductivas de un padre portan la mutación en el gen RAI1 o la deleción 17p, mientras que otras no. Los otros tipos de células del padre tampoco presentan estas anomalías cromosómicas; por lo tanto, los padres no están afectados. Sin embargo, como resultado, uno o más hijos de los padres pueden heredar la célula germinal con la anormalidad cromosómica, desarrollando SMS. Se sospecha de mosaicismo en la línea germinal cuando padres aparentemente no afectados tienen más de un hijo con el trastorno. La probabilidad de que un padre transmita un mosaicismo en la línea germinal depende del porcentaje de células germinales que tengan la anormalidad. No existe una prueba para detectar variantes germinales o anormalidades cromosómicas antes del embarazo, pero se pueden realizar pruebas durante el embarazo, que es mejor discutir con un especialista en genética.
Un niño nacido de una persona con SMS tiene un riesgo teórico del 50% de heredar la deleción o la variante RAI1 que causa el trastorno. No hay muchos informes en la literatura médica de madres afectadas con SMS.
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Frecuencia
La incidencia del síndrome de Smith-Magenis es de 1 de cada 15,000-25,000 personas en la población general de los Estados Unidos. Sin embargo, algunos casos pueden no ser diagnosticados o diagnosticarse erróneamente, lo que dificulta la determinación de la frecuencia real de SMS en la población general. Se han reportado casos de SMS en todo el mundo y en todos los grupos étnicos. El síndrome de Smith-Magenis afecta tanto a hombres como a mujeres en igual número.
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Diagnóstico
El diagnóstico del síndrome de Smith-Magenis se basa en la identificación de síntomas característicos, antecedentes detallados del paciente y la familia, una evaluación clínica completa y una variedad de pruebas genéticas especializadas. El diagnóstico de SMS se confirma cuando se identifica una deleción 17p11.2 o una variante del gen RAI1.
En el pasado, se utilizaba un estudio cromosómico específico conocido como cariotipo con análisis de bandas G para observar el material faltante (deletado) en el cromosoma 17p para obtener un diagnóstico de SMS. Durante este examen, los cromosomas, obtenidos de una muestra de sangre, se tiñen y se examinan bajo el microscopio para detectar el segmento deletado del cromosoma 17p. Para determinar el punto de ruptura exacto, puede ser necesario un examen más sensible conocido como hibridación fluorescente in situ (FISH). En este examen, se emplean sondas con un tinte fluorescente específico que se adhiere a una región específica del cromosoma para visualizar mejor esa área.
Una técnica más reciente, el análisis cromosómico de microarrays, también puede utilizarse. Durante esta prueba, el ADN de una persona se compara con el ADN de una persona sin una anomalía cromosómica. Se detecta una anomalía cromosómica cuando se encuentran diferencias entre las muestras de ADN, lo cual permite identificar cambios muy pequeños (segmentos faltantes o duplicados).
Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico en personas con sospecha de SMS debido a una mutación en el gen RAI1.
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Tratamiento
Las personas afectadas con el síndrome de Smith-Magenis (SMS) pueden necesitar ser consultadas por muchos especialistas diferentes que deben trabajar en equipo de forma coordinada. El equipo de médicos y especialistas puede incluir pediatras, cirujanos, cardiólogos, especialistas dentales, patólogos del habla, audiólogos, oftalmólogos, psicólogos y otros profesionales de la salud para planificar y llevar a cabo un tratamiento integral para el niño. El asesoramiento genético es beneficioso para los afectados y sus familias, al igual que el apoyo psicosocial para toda la familia.
El tratamiento es sintomático y de apoyo. La intervención temprana es importante para asegurar que los niños afectados alcancen su máximo potencial. Los servicios que pueden ser útiles incluyen educación especial, terapia de habla/lenguaje, terapia física, terapia ocupacional y terapia de integración sensorial, donde se realizan actividades sensoriales para ayudar a regular la respuesta del niño a los estímulos sensoriales.
El síndrome de Smith-Magenis es una condición genética compleja que afecta la salud en diversas áreas, incluyendo el comportamiento, el sueño y el desarrollo físico. Aunque aún no existe cura ni tratamiento específico, las evaluaciones de salud regulares ayudan a manejar posibles problemas y mejorar la calidad de vida de las personas con SMS. Las recomendaciones para los afectados pueden incluir:
- Exámenes físicos rutinarios para monitorear la salud general y abordar cualquier nuevo síntoma asociado con SMS.
- Evaluaciones regulares por parte de un psiquiatra o psicólogo para abordar los desafíos conductuales, como la impulsividad, la agresividad y los cambios de humor, y, si es necesario, considerar medicamentos conductuales.
- Dado que las alteraciones del sueño son comunes en SMS, se puede emplear melatonina o el medicamento Tasimelteon para mejorar la calidad del sueño.
- Pruebas de sangre para medir glóbulos rojos y blancos, y plaquetas, identificando posibles problemas como anemia o desafíos inmunitarios.
- Exámenes de función hepática y renal para detectar problemas en el hígado y los riñones, que podrían requerir seguimiento especial.
- Electrocardiogramas (ECG) y exámenes neurológicos, dado que SMS puede afectar la salud cardíaca y el sistema nervioso.
- Pruebas de función tiroidea, glucosa en sangre, y pruebas de densidad ósea para detectar posibles complicaciones.
- Evaluaciones de salud digestiva, respiratoria, visual, auditiva, y de la piel para un monitoreo integral de la salud.
Además, pueden ser recomendables servicios médicos, sociales y vocacionales adicionales según corresponda.
Como la enfermedad varía mucho entre las personas afectadas no es posible generalizar el pronóstico para casos individuales. Algunas personas afectadas han logrado emplearse y vivir de forma semi- independiente con el apoyo de familiares y amigos, mientras que otras pueden requerir atención constante y necesitar vivir con familiares o en instalaciones residenciales.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “Smith-Magenis syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Referencias
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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad
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