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Malformación de mano dividida/pie dividido

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Última actualización: October 21, 2020
Años publicados: 1990, 1996, 1997, 2004, 2020


Reconocimiento

NORD agradece a Angela Hoang, Eric Kil y Reeny Thomas, estudiantes de Maestría en Ciencias en Genética Humana y Análisis de Datos Genómicos (MSGDA), pasantes editoriales de NORD del Keck Graduate Institute y Barbara Bailus, PhD, profesora asistente de genética, Keck Graduate Institute. por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 19 de enero del 2024.


Resumen

La malformación de mano dividida/pie dividido (SHFM) es una anomalía congénita, o sea, que está presente desde el nacimiento. Se caracteriza por la ausencia de ciertos dedos de manos y pies (ectrodactilia) que les dan una apariencia de garra. También puede haber membranas entre los dedos de manos y pies.

La SHFM se puede heredar como una anomalía única o como parte de un síndrome que incluye otras características. Existe una amplia variedad de síntomas y causas genéticas de SHFM, y puede haber distintos niveles de gravedad en las personas afectadas. La gravedad puede variar incluso entre miembros de una misma familia.

El tratamiento consiste en reparar los defectos presentes.

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Sinónimos

  • SHFM
  • Ectrodactilia
  • Manos y pies hendidos
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Signos y Síntomas

La presentación de los síntomas varía de persona a persona. La mayoría de las personas con malformación de mano dividida/pie dividido (SHFM) tienen menos de cinco dedos en sus manos o pies o en una mano o un pie (oligodactilia). Hay dos variedades más comunes:

  • Algunas personas afectadas tienen fusión de algunos dedos (sindactilia) de varios dedos de las manos, lo que se conoce como “garra de langosta”, donde el tercer dedo está ausente y se reemplaza con una hendidura en forma de cono que se estrecha hacia la muñeca y divide la mano en dos partes que se asemejan a una garra de langosta.
    • Los dedos restantes o las partes de dedos a cada lado de la hendidura a menudo están unidos o entrelazados.
    • Una hendidura, o ausencia de huesos en las manos antes de los dedos, suele ocurrir en ambas manos.
    • Una deformidad similar ocurre comúnmente en los pies.
  • Algunas personas tienen una variedad de fusión de dedos asociada con la deformidad de la mano dividida, en que existe sólo la presencia del quinto dedo (monodactilia) y ninguna hendidura.

Existen diferentes niveles de gravedad entre estos tipos y ocasionalmente se pueden encontrar casos de cada tipo dentro de la misma familia.

Unas pocas personas con SHFM puede presentar síntomas adicionales que incluyen ausencia total de una mano, ausencia del iris en el ojo (aniridia) y sordera.

Las personas con deformidad de mano dividida suelen tener una esperanza de vida y una inteligencia normales. Las dificultades que las personas tienen para funcionar bien están relacionadas con la gravedad de la deformidad.

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Causas y Herencia

Existen múltiples causas genéticas (heterogeneidad genética) de la malformación de mano dividida/pie dividido (SHFM) y es difícil identificar una única mutación en un gen causante que cause la afección.

La malformación de mano dividida/pie dividido (SHFM) puede ocurrir por si sola (aislada) o puede ser parte de un síndrome con anomalías en otras partes del cuerpo.

Se han asignado tipos diferentes de SHFM a diferentes cromosomas humanos y los investigadores identifican continuamente nuevas ubicaciones de genes (loci).

Hay tipos de SHFM que incluyen las formas aisladas de malformación de mano dividida/pie dividido (SHFM), mientras que otros subtipos tienen deficiencias de huesos largos.

  • El tipo SHFM1 se ha asignado al cromosoma 7 en la localización 7q21
  • El tipo SHFM2 se ha asignado al cromosoma X en la localización Xq32
  • El tipo SHFM3 se ha asignado al cromosoma 10 en la localización 10q24
  • El tipo SHFM4 se ha asignado al cromosoma 3 en la localización 3q27
  • El tipo SHFM5 se ha asignado al cromosoma 2 en la localización 2q31
  • El tipo SHFM6 se ha asignado al cromosoma 12 en la localización 12q13.11q13 y otros loci en la región 8q21.11q22.3.

Existen tipos adicionales de SHFM con deficiencia de huesos largos que se asignan a los cromosomas 1, 6 y 17, específicamente en las regiones 1q42.2q43, 6q14.1 y 17p13.3.

Existen subtipos de SHFM con deficiencia de huesos largos (SHFLD) que típicamente siguen una herencia autosómica dominante y tienen causas genéticas específicas. Las personas con SHFLD a menudo tienen deformidades en la tibia y el peroné y esto se ha asociado con tres loci.

  • SHFLD1 se ha asignado a una región que abarca la región del cromosoma 1 en 1q42.4q43
  • SHFLD2 se ha asignado a una región que abarca la región del cromosoma 6 en 6q14.1
  • SHFLD3 se ha asignado a una región que abarca la región del cromosoma en 17p13.1p13.3.

En una familia con el tipo SHFLD3 se encontró un cambio (mutación o variante patogénica) en el gen BHLHA9, pero se requiere más estudios.

  • El tipo SHFM1 se ha asociado con mutaciones en los genes DLX5 y DLX6, ambos miembros de la vía de señalización que se sabe que es importante para el desarrollo de las extremidades cuando el embrión se está formando en el útero (embriogénesis). El papel de estos genes en la causa de la ectrodactilia (la ausencia de dedos de manos y pies) se ha demostrado en ratones knockout sin genes DLX5 y DLX6 que presentan formas significativas de ectrodactilia.
  • El tipo SHFM2 tiene una herencia única de ectrodactilia ligada al cromosoma X que sólo se ha registrado en una familia relacionada por sangre (consanguínea). Un análisis adicional mapeó esta asociación con Xp26, y los posibles genes que causen esta enfermedad son FGF13 y TONDU.
  • El tipo SHFM3 se asigna a la región 10q24 del cromosoma 10, y la mutación genética responsable que se encuentra aquí es una duplicación en tándem. Esta duplicación en realidad representa el 20% de los casos de SHFM. Hay varios genes afectados por la duplicación: DACTYLIN (SFHM3), BTRC, POLL, FGF8 y LBX1.
  • El tipo SHFM4 es causado por una mutación de pérdida de función (un tipo de mutación que impide el funcionamiento correcto de un gen, lo que ocasiona que el organismo que la presenta pierda alguna función específica) en el gen TP63. Se ha demostrado que el gen TP63 fabrica la proteína p63 que es importante en la estratificación de tejidos (estratificación epitelial). Se hereda de forma autosómica dominante. Se ha demostrado que los ratones que carecen de la proteína p63 tienen defectos importantes en el desarrollo adecuado de las extremidades y/o en el acortamiento de las extremidades.
  • El tipo SHFM5 se observa en personas que tienen perdida (deleciones) de todo el grupo de genes HOXD. Los genes HOX son importantes para el desarrollo de las extremidades y el crecimiento adecuado. Las deleciones de genes HOX pueden ser la causa de muchas alteraciones del crecimiento, incluidas la ectrodactilia y la monodactilia. Las deleciones consisten en un cambio genético que implica la pérdida de un segmento de ADN, el material genético de la célula.
  • El tipo SHFM6 es causado por mutaciones de genes localizados en el locus 12q13. Es causada únicamente por mutaciones autosómicas recesivas en los genes DLX5 y Wnt, y sólo se ha reportado en tres familias. Se ha demostrado que las mutaciones en los genes Wnt son necesarias, pero no suficientes, para producir SHMF.
  • El tipo SHFM7 con polidactilia mesoaxial, la adición de otro dedo de la mano o del pie (SHFMMP), es causada por mutaciones en el gen ZAK. La polidactilia mesoaxial es la presencia de más de 5 dedos, sin incluir el pulgar o el pie, con la fusión asociada de algunos huesos. También se han demostrado mutaciones en las dos copias (homocigotas) sin sentido y deleciones intragénicas homocigotas en las personas afectadas. Una mutación sin sentido se produce en el ADN cuando un cambio de la secuencia da lugar a un codón de terminación en vez de un codón específico de un aminoácido y la presencia de un nuevo codón de terminación da lugar a la producción de una proteína más corta que probablemente no sea funcional.
  • El tipo SHFM8 puede presentarse con síntomas de leves a graves y es causado por mutaciones en el gen EPS15L1. Algunas de las mutaciones reportadas incluyen deleciones por desplazamiento del marco de lectura, mutaciones sin sentido y otras variantes que conducen a cantidades disminuidas de proteína EPS15L1. En las deleciones del marco de lectura se altera la pauta de lectura normal y toda la secuencia genética que sigue a la mutación se leerá de forma incorrecta lo que resulta en la adición de los aminoácidos incorrectos a la proteína o a la creación de un codón de terminación que impide que la longitud de la proteína siga aumentando y que por lo general no es funcional. La proteína EPS15L1 tiene un papel importante en el desarrollo embrionario y la neurogénesis, el proceso mediante el cual se forman nuevas neuronas en el cerebro.

Los diferentes tipos de malformación de mano dividida/pie dividido (SHFM) se pueden ver en el siguiente enlace: Phenotypic series. (en inglés)

Los diferentes tipos de mutaciones pueden ser vistos en el siguiente enlace: ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles?

Herencia

La malformación de mano dividida/pie dividido (SHFM) se puede heredar con un patrón autosómico dominante en algunas familias, autosómico recesivo en algunas familias y ligado al cromosoma X en otras. SHFM también ocurre como resultado de una mutación aleatoria (esporádica) durante la fertilización o el desarrollo embrionario. Cuando solamente una extremidad se ve afectada, la causa suele ser una nueva mutación (de novo) genética, que no es heredada de los padres. Sin embargo, cuando se ven afectadas cuatro extremidades, la causa suele ser una mutación genética hereditaria.

Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda un gen mutado de cada padre. Si una persona recibe un gen funcional y un gen mutado para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, al igual que los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solamente se necesita una copia de un gen mutado para causar una enfermedad en particular. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un gen mutado en la persona afectada que no fue heredado de los padres. El riesgo de transmitir el gen mutado de un padre afectado a un hijo es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Los trastornos genéticos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen mutado localizado en el cromosoma X y se manifiestan principalmente en hombres. Las mujeres que tienen un gen mutado presente en uno de sus cromosomas X son portadoras de ese trastorno. Las mujeres portadoras generalmente no presentan síntomas porque tienen dos cromosomas X y solo uno porta el gen mutado. Los hombres tienen un cromosoma X que se hereda de su madre y si un hombre hereda un cromosoma X que contiene un gen mutado, desarrollará la enfermedad.

Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al X tienen un 25% de posibilidades en cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25% de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25% de posibilidades de tener un hijo afectado por la enfermedad y un 25% de posibilidades de tener un hijo no afectado.

Si un hombre con un trastorno ligado al cromosoma X es capaz de reproducirse, transmitirá el gen mutado a todas sus hijas que serán portadoras. Un varón no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los varones siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a su descendencia masculina.

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Frecuencia

La malformación de mano dividida/pie dividido (SHFM) afecta a hombres y mujeres en tasas similares, debido a que la naturaleza de SHFM se hereda de manera autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. Los casos de SHFM ligado al cromosoma X se manifiestan típicamente en hombres.

La frecuencia total de todos los casos de SHFM es aproximadamente 1 de cada 90.000-100.000 nacidos vivos en todo el mundo.

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Diagnóstico

La malformación de mano dividida/pie dividido (SHFM) generalmente se diagnostica por las características físicas presentes al nacer. La presencia de un número anormal de dedos de los pies y displasia de las manos suele ser evidente durante las evaluaciones iniciales.

Los médicos pueden solicitar pruebas genéticas para identificar mutaciones en los genes discutidos anteriormente para respaldar aún más el diagnóstico inicial.

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Tratamiento

Se puede realizar cirugía reconstructiva para mejorar la función y la apariencia cuando sea indicado. También hay prótesis disponibles para los pacientes.

Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias.

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Investigaciones

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Split hand foot malformation” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.

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Referencias

Umair M, Hayat A. Nonsyndromic split-hand/foot malformation: recent classification. Mol Syndromol. 2019;10(5):243-254. doi:10.1159/000502784

Gane BD, Natarajan P. Split-hand/feet malformation: a rare syndrome. J Family Med Prim Care. 2016;5(1):168‐169. doi:10.4103/2249-4863.184656

Sowińska-Seidler A, Socha M, Jamsheer A. Split-hand/foot malformation – molecular cause and implications in genetic counseling. J Appl Genet. 2014;55(1):105‐115. doi:10.1007/s13353-013-0178-5

Jindal G, Parmar VR, Gupta VK. Ectrodactyly/split hand feet malformation. Indian J Hum Genet. 2009;15(3):140‐142. doi:10.4103/0971-6866.60191

Duijf P. Pathogenesis of split-hand/split-foot malformation. Hum Mol Genet. 2003;12(90001):51R-60. doi:10.1093/hmg/ddg090

Winter RM, Baraitser M. The London dysmorphology database. J Med Genet. 1987;24:509–10.

Split Hand Foot Malformation 1; SHFM1.OMIM. Updated June 5, 2015. https://www.omim.org/entry/183600. Accessed October 20, 2020.

Split hand foot malformation. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD).Updated January 22, 2014. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6319/split-hand-foot-malformation. Accessed October 20, 2020.

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:

  • Orphanet, la base de dados europea de enfermedades raras.

Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:

  • Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales. Haga clic en cada subtipo para ver la información específica. Vea también una tabla con todos los subtipos.
  • Centers for Disease Control and Prevention, la organización que protege la salud pública nacional y es el mayor componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos.
  • PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.

Vea también nuestra página en inglés de NORD:  Split hand/foot malformation.

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