Última actualización:
8/10/2023
Años publicados: 1987, 1990, 1995, 1999, 2003, 2015, 2018, 2023
NORD agradece al Prof. Dr. Nenad Blau, consultor senior en genética bioquímica, profesor emérito de bioquímica clínica del Hospital Infantil Universitario de Zurich, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 14 de septiembre del 2023.
Las deficiencias de tetrahidrobiopterina (BH4) es un término general para un grupo de trastornos caracterizados por anomalías en la creación (biosíntesis) o regeneración de tetrahidrobiopterina, un compuesto natural que actúa como cofactor. Un cofactor es una sustancia no proteica del cuerpo que mejora o es necesaria para el funcionamiento adecuado de ciertas enzimas.
Cuando la tetrahidrobiopterina es deficiente, el equilibrio químico dentro del cuerpo se altera. En la mayoría de estos trastornos, hay niveles anormalmente altos del aminoácido fenilalanina (hiperfenilalaninemia). Los aminoácidos como la fenilalanina son componentes químicos de las proteínas y son esenciales para el crecimiento y desarrollo adecuados.
La mayoría de estos trastornos también causan niveles anormalmente bajos de neurotransmisores. Los neurotransmisores son sustancias químicas que modifican, amplifican o transmiten impulsos nerviosos de una célula nerviosa a otra, permitiendo que las células nerviosas se comuniquen entre sí.
En última instancia, los desequilibrios químicos causados, pueden causar muchos síntomas y hallazgos físicos que incluyen anomalías neurológicas progresivas, falta de tono muscular (hipotonía), demasiada producción de saliva (hipersalivación), pérdida de coordinación, movimientos anormales y/o retraso en el desarrollo motor. Los síntomas específicos pueden variar mucho de una persona a otra y pueden variar de leves a graves.
El diagnóstico y tratamiento oportunos de estos trastornos pueden prevenir daños neurológicos irreversibles y potencialmente graves. La deficiencia de tetrahidrobiopterina es causada por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en genes específicos que codifican enzimas necesarias para la biosíntesis o regeneración de tetrahidrobiopterina. La mayoría de estas variantes genéticas se heredan de forma autosómica recesiva.
Hay cuatro formas principales de deficiencia de tetrahidrobiopterina, a las que a veces se hace referencia como deficiencia de tetrahidrobiopterina “clásica”:
La PTPS y la DHPR son defectos en la síntesis de tetrahidrobiopterina y los dos últimos, GTPCH y PCD son defectos en la regeneración de tetrahidrobiopterina.
La deficiencia de GTPCH se puede dividir en dos subtipos, la forma autosómica dominante, también conocida como síndrome de Segawa autosómico dominante o distonía dopa-sensible autosómica dominante, y síndrome de Segawa autosómico recesivo o distonía dopa-sensible autosómica recesiva (que es uno de los subtipos de la deficiencia de tetrahidrobiopterina mencionados antes.
La deficiencia de sepiapterina reductasa es un trastorno relacionado con estas enfermedades que afecta el tercer paso de la biosíntesis de tetrahidrobiopterina; se diferencia de los otros trastornos en que no se desarrollan niveles elevados de fenilalanina.
En el pasado, los trastornos por deficiencia de tetrahidrobiopterina se denominaban “fenilcetonuria atípica” o “fenilcetonuria maligna” porque los médicos creían que eran formas de fenilcetonuria que no respondían a la terapia estándar para ese trastorno. Estos términos ahora se consideran obsoletos porque ahora se sabe que los trastornos por deficiencia de tetrahidrobiopterina son trastornos distintos que se pueden tratar con diferentes terapias.
Debido al pequeño número de casos identificados, la falta de estudios clínicos amplios y la posibilidad de que otros genes influyan en el desarrollo y la progresión de estos trastornos todavía no se conocen todos los detalles de estas enfermedades, incluyendo todos los posibles síntomas y el pronóstico asociados.
Los trastornos por deficiencia de tetrahidrobiopterina se pueden clasificar como transitorios, leves o graves, lo que es muy importante para determinar el mejor tratamiento.
En general, los síntomas de la deficiencia de GTPCH, la deficiencia de PTPS y la deficiencia de DHPR son muy similares. Generalmente, la deficiencia de PCD es menos grave que las otras enfermedades y los bebés afectados a menudo sólo presentan anomalías temporales del tono muscular y retrasos en el desarrollo motor. Sin embargo, tienen riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (MODY) después de los 9 años.
Las deficiencias de tetrahidrobiopterina generalmente se presentan dentro de los primeros seis meses de vida y pueden detectarse mediante exámenes de detección en recién nacidos debido a los niveles elevados de fenilalanina.
Los síntomas específicos y la gravedad asociados con las deficiencias de tetrahidrobiopterina pueden variar mucho de una persona a otra, incluso entre personas afectadas con el mismo subtipo o entre miembros de la misma familia.
Las señales y síntomas pueden incluir:
En las formas graves, los síntomas comunes, pero variables, incluyen:
Los síntomas adicionales que se han informado incluyen:
Ciertos síntomas pueden empeorar notablemente o ser más pronunciados por la tarde y por la noche que por la mañana (fluctuación diurna marcada). Las dificultades para tragar y la escasa capacidad de succión de los bebés pueden resultar en mala alimentación durante la infancia.
Las deficiencias de tetrahidrobiopterina son causadas por variantes patogénicas (mutaciones) en genes específicos. Los genes proporcionan instrucciones (codifican) para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando hay una mutación en un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente o estar ausente. Dependiendo de las funciones de la proteína, esto puede afectar a muchos sistemas de órganos del cuerpo, incluido el cerebro.
La deficiencia de GTPCH es causada por variantes patogénicas (mutaciones) en el gen GCH1; La deficiencia de PTPS es causada por variantes en el gen PTS; La deficiencia de DHPR es causada por variantes en el gen QDPR; La deficiencia de PCD es causada por variantes en el gen PCBD1.
El gen GCH1 proporciona información para crear (codificar) una enzima llamada guanosina trifosfato ciclohidrolasa I, que es esencial en el primero de los tres pasos necesarios para la creación (biosíntesis) de tetrahidrobiopterina. El gen PTS codifica una enzima conocida como 6-piruvoil tetrahidropterina sintasa, que es esencial para el segundo paso en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina. El gen QDPR codifica una enzima llamada dihidropteridina reductasa quinoide, que es esencial para la adecuada regeneración de la tetrahidrobiopterina. El gen PCBD1 codifica una proteína de doble función; una enzima conocida como pterin-4-alfa-carbinolamina deshidratasa, que también es esencial para la adecuada regeneración de la tetrahidrobiopterina y para el cofactor dimerizante del factor nuclear 1 de los hepatocitos (DCoH1).
Las mutaciones en estos genes resultan en bajas cantidades de copias funcionales de la enzima producida por el gen específico. En consecuencia, la síntesis o regeneración de tetrahidrobiopterina se ve afectada, lo que resulta en una deficiencia de tetrahidrobiopterina. Debido a que una variante del gen PCBD1 rara vez se asocia con complicaciones graves, los investigadores creen que otras enzimas compensan la actividad reducida de la pterin-4-alfa-carbinolamina deshidratasa.
La tetrahidrobiopterina tiene varias funciones dentro del cuerpo, incluida la metabolización o el procesamiento de ciertos aminoácidos, en particular la fenilalanina. La fenilalanina es un componente químico de las proteínas y es esencial para el crecimiento y desarrollo adecuados. La deficiencia de tetrahidrobiopterina produce niveles anormalmente elevados de fenilalanina (conocida como hiperfenilalaninemia) en varias células del cuerpo, incluidas las del cerebro. La hiperfenilalaninemia puede dañar las células afectadas, especialmente las del cerebro, que son bastante sensibles al exceso de fenilalanina.
La tetrahidrobiopterina también es necesaria para la biosíntesis adecuada de neurotransmisores de aminas como las catecolaminas (es decir, dopamina, norepinefrina y epinefrina) y serotonina. Las catecolaminas son esenciales para el correcto funcionamiento de ciertos procesos del cerebro, especialmente aquellos que controlan el movimiento. La serotonina ayuda a regular el estado de ánimo, el apetito, la memoria, los ciclos del sueño y determinadas funciones musculares. La falta de tetrahidrobiopterina da como resultado una falta de estos neurotransmisores esenciales.
Herencia
La herencia de estas formas de deficiencia de tetrahidrobiopterina es autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda un gen anormal de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen anormal para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen anormal y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, al igual que los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. Los trastornos autosómicos recesivos son mas comunes en poblaciones donde hay más consanguinidad (poblaciones donde hay mucho parentesco).
Las deficiencias de tetrahidrobiopterina afectan a hombres y mujeres por igual y se han diagnosticado en una diversidad de grupos étnicos en todo el mundo. En los Estados Unidos, se estima que estos trastornos afectan entre el 1% y el 3% de los bebés diagnosticados con niveles elevados de fenilalanina (hiperfenilalaninemia) mediante pruebas de detección neonatal. Se estima que las deficiencias de tetrahidrobiopterina afectan aproximadamente a 1 o 2 de cada 1.000.000 de personas en la población general. Algunos casos, particularmente los leves o transitorios, pueden no diagnosticarse o diagnosticarse de forma errónea, lo que dificulta determinar la frecuencia real de estos trastornos en la población general.
El diagnóstico se basa en la identificación de los síntomas característicos, una historia y una evaluación clínica detallada y una variedad de pruebas especializadas.
Los trastornos de la deficiencia de tetrahidrobiopterina a menudo se detectan mediante pruebas de detección en recién nacidos que detectan niveles elevados de fenilalanina. Se requieren más pruebas para distinguir estos trastornos de otras causas de hiperfenilalaninemia, como la fenilcetonuria, y para determinar el tipo específico de deficiencia de tetrahidrobiopterina presente. Además, los niveles de fenilalanina pueden ser normales cuando se realiza un examen de detección en recién nacidos y pueden ser normales durante la primera infancia, por lo que los médicos deben considerar una evaluación para detectar deficiencias de tetrahidrobiopterina en cualquier bebé con síntomas neurológicos inexplicables, en especial, si los padres son parientes.
Pruebas y estudios bioquímicos
La evaluación de orina y gotas de sangre seca (DBS) puede medir los niveles de metabolitos de pterina, específicamente biopterina y neopterina. La biopterina y la neopterina son subproductos del metabolismo de la tetrahidrobiopterina.
También se puede realizar una prueba de carga de BH4 (diclorhidrato de sapropterina), en la que a los bebés con sospecha de deficiencia de tetrahidrobiopterina se les administra BH4. Estas pruebas ayudan a distinguir los trastornos por deficiencia de BH4 de la PKU más común. Los niveles elevados de fenilalanina disminuirán después de una exposición al BH4. En la PKU, esta caída es de mínima a moderada (PKU que responde a BH4).
Los bebés con deficiencia de DHPR pueden no ser diagnosticados con los testes de pterinas urinarias o DBS o una prueba de carga de BH4. Por lo tanto, se debe hacer un examen para medir la actividad de la enzima DHPR (ensayo enzimático) y puede medirse en el examen de la gota de sangre seca tomada durante el cribado neonatal. Los niveles reducidos de actividad pueden indicar o confirmar un diagnóstico de deficiencia de DHPR.
Las pterinas, los metabolitos de los neurotransmisores y los folatos se pueden medir en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Estas pruebas pueden ayudar a distinguir las deficiencias de tetrahidrobiopterina entre sí y a evaluar la posible gravedad de la enfermedad.
Las pruebas genéticas moleculares pueden confirmar el diagnóstico de estos trastornos. Las pruebas genéticas moleculares pueden detectar variantes en genes específicos que se sabe que causan la deficiencia de tetrahidrobiopterina. Las pruebas de ADN son necesarias para confirmar el diagnóstico de un trastorno por deficiencia de tetrahidrobiopterina.
El diagnóstico y el tratamiento temprano de la deficiencia de tetrahidrobiopterina son fundamentales para reducir o prevenir el daño neurológico irreversible y potencialmente grave que puede ocurrir en casos severos.
Para la deficiencia de GTPCH, la deficiencia de PTPS y la deficiencia de DHPR, el objetivo del tratamiento es controlar el nivel de fenilalanina en el cuerpo y restablecer el equilibrio adecuado de los neurotransmisores en el cerebro.
La deficiencia de PCD puede no requerir ningún tratamiento o puede requerir tratamiento con BH4 sintético (diclorhidrato de sapropterina) temporalmente en bebés o niños sintomáticos.
Muchas personas afectadas reciben tratamiento en una clínica metabólica especializada, donde son atendidas por médicos con experiencia en el tratamiento de este tipo de trastornos.
El tratamiento con una dieta que limite la ingesta de fenilalanina se recomienda sólo en caso de deficiencia de DHPR, pues puede no ser suficiente por sí sola en otros trastornos de BH4.
El tratamiento para personas con deficiencia de GTPCH y PTPS requiere dosis orales de tetrahidrobiopterina sintética (diclorhidrato de sapropterina).
Las personas con deficiencia de DHPR pueden requerir terapia adicional con ácido folínico para prevenir la deficiencia de folato en el sistema nervioso central.
El tratamiento también requerirá restablecer el equilibrio de los neurotransmisores. Las personas afectadas pueden ser tratadas con precursores de neurotransmisores de aminas, que son sustancias que las enzimas de la sangre y el cerebro convierten en neurotransmisores específicos. Los precursores específicos utilizados para tratar la deficiencia de tetrahidrobiopterina son el 5-hidroxitriptófano y la levodopa (L-dopa) junto con la carbidopa. En la mayoría de los casos, se requiere terapia suplementaria con precursores de neurotransmisores de por vida.
El embarazo de las mujeres que tienen deficiencias de tetrahidrobiopterina es un desafío para los médicos ya que el conocimiento sobre el riesgo del embarazo y el tratamiento adecuado es escaso. Sin embargo, es esencial una supervisión clínica y bioquímica intensiva por parte de un equipo multidisciplinario antes, durante y después del embarazo en cualquier deficiencia de BH4.
El tratamiento con altos niveles de precursores de neurotransmisores puede estar asociado con efectos secundarios adversos. En la literatura médica se han descrito resultados positivos del uso de un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) B o pramipexol, un agonista de la dopamina no ergotínico, como terapia complementaria, para permitir el uso de dosis más bajas de precursor de neurotransmisor. Sin embargo, se desconoce la seguridad a largo plazo (por ejemplo, efectos sobre el desarrollo del cerebro neonatal) y la eficacia de esta terapia, y se necesita más investigación para determinar qué papel, si alguno, desempeñan los inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa B en el tratamiento de personas con la deficiencia de tetrahidrobiopterina.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Tetrahydrobiopterin Deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Tetrahydrobiopterin Deficiency.
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