Reconocimiento
NORD agradece a Kate Richardson, MS, CGC y Hope Northrup, MD, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina McGovern del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston (UTHealth) y Children’s Memorial Hermann Hospital, Afif Ben-Mahmoud, PhD, Trastornos Neurológicos Centro de Investigación, Instituto de Investigación Biomédica de Qatar, Universidad Hamad Bin Khalifa, Doha, Qatar y Hyung-Goo Kim, PhD, Departamento de Neurocirugía, Facultad de Medicina Robert Wood Johnson, Rutgers, Universidad Estatal de Nueva Jersey, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 10 de abril del 2024.
Resumen
El trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TLK2 es un trastorno genético muy poco frecuente caracterizado por problemas en el desarrollo. También existen otros problemas médicos en las personas con este trastorno, incluidos problemas de crecimiento, comportamiento, ojos y gastrointestinales. Este trastorno es causado por cambios genéticos (variantes que causan la enfermedad) en el gen TLK2. Se ha informado que el trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TLK2 tiene una expresividad variable, lo que significa que existe una variedad de síntomas que pueden ocurrir en personas afectadas por esta afección.
La edad promedio de aparición de muchos síntomas es durante la niñez. Las señales y los síntomas incluyen retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, autismo, retraso en el habla y el lenguaje, problemas de conducta, anomalías faciales, cabeza pequeña (microcefalia), problemas gastrointestinales (estreñimiento y diarrea), bajo peso y baja estatura. Otros síntomas adicionales pueden incluir dificultades para alimentarse, ojo vago (estrabismo), pérdida de visión, convulsiones (epilepsia), curvatura de la columna (escoliosis) e hipermovilidad de las articulaciones.
El trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TLK2 se definió por primera vez en 2018. Hasta 2024, se han descrito 42 pacientes en la literatura médica.
El tratamiento se dirige a los problemas médicos que están presentes en una persona afectada.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Sinónimos
- Discapacidad intelectual, autosómica dominante 57
- Trastorno del desarrollo intelectual, autosómico dominante 57
- Síndrome relacionado con TLK2
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Signos y Síntomas
Las personas con trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TLK2 tienen una variedad de características del desarrollo neurológico y otros síntomas. Las características del desarrollo neurológico incluyen:
- Retraso en el desarrollo
- Discapacidad intelectual (en raras ocasiones, las personas afectadas tienen una inteligencia normal)
- Dificultades de aprendizaje
- Autismo
- Hiperactividad
- Falta de atención
- Ansiedad
- Dificultades sociales
- Trastorno obsesivo-compulsivo.
Otras señales y síntomas pueden incluir:
- Rasgos faciales distintivos como:
- Capacidad limitada para abrir ampliamente los ojos (blefarofimosis)
- Punta de la nariz ancha
- Ojos que parecen estar más separadas entre si que lo normal (hipertelorismo)
- Labio superior delgado
- Ojos inclinados hacia arriba
- Pliegue de piel adicional en la esquina interna del ojo (pliegues epicánticos)
- Barbilla puntiaguda
- Orejas pequeñas o malformadas
- Cara alargada y/o asimétrica
- Tamaño pequeño de la cabeza (microcefalia)
- Convulsiones (epilepsia)
- Músculos débiles (hipotonía)
- Anomalías en la estructura o forma del cerebro (malformaciones cerebrales
- Problemas con el sistema gastrointestinal, como diarrea, dificultades para alimentarse en la infancia y estreñimiento
- Bajo peso corporal
- Obesidad
- Baja estatura
- Curvatura lateral en la columna (escoliosis)
- Pies planos
- Articulaciones extremadamente flexibles (hipermovilidad)
- Tensión permanente de los músculos, los tendones, la piel y los tejidos cercanos que hacen que las articulaciones se acorten y se vuelvan rígidas (contracturas)
- Infecciones recurrentes del oído (otitis media)
- Ojos bizcos (estrabismo)
- Anomalías de la visión
- Exceso de cabello (hipertricosis).
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Causas y Herencia
El trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TLK2 es causado por cambios genéticos (llamados variantes patogénicas o mutaciones) en el gen TLK2. Los genes son el manual de instrucciones del cuerpo para crear proteínas que desempeñan funciones críticas en el cuerpo. Cuando se produce una variante que causa una enfermedad, no se produce suficiente proteína o la proteína no funciona correctamente. Dependiendo de la función de la proteína, esto puede afectar diferentes partes del cuerpo.
El gen TLK2 crea una proteína llamada enzima llamada TLK2. Esta proteína es una enzima que es importante para corregir errores en la información genética (ADN) y garantizar que las células se dividan correctamente. Las enzimas son proteínas complejas que producen un cambio químico específico.
Cuando no se produce suficiente TLK2 o no funciona correctamente, esto puede afectar la forma en que se activan y desactivan ciertos genes y puede resultar en problemas de salud, especialmente relacionados con el cerebro. TLK2 también ayuda a unir y desarmar las estructuras que contienen nuestro ADN, lo que afecta el funcionamiento de nuestros genes. La enzima TLK2 es más activa cuando las células copian el ADN antes de dividirse. Las variantes del gen TLK2 pueden causar problemas en la forma en que las células se dividen y reparan, lo que resulta en las señales y en los síntomas del trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TLK2.
Herencia
El trastorno del neurodesarrollo relacionado con TLK2 se hereda de forma autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando sólo se necesita una copia de una variante genética que causa la enfermedad para causar la enfermedad. La variante genética puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva variante patogénica o mutación (mutación de novo) que ocurre por la primera vez en la persona afectada sin ser heredada de los padres.
La mayoría de las variantes del gen TLK2 asociadas con esta afección han sido de novo, sin ser heredados. En raras ocasiones, se ha observado que una variante del gen TLK2 se hereda de uno de los padres. El riesgo de transmitir la variante genética de un padre afectado a un hijo es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Frecuencia
Hasta 2024, en la literatura médica se han informado 42 personas con trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TLK2. Se desconoce el número de personas afectadas por este trastorno porque los trastornos raros a menudo no se diagnostican o se diagnostican erróneamente, lo que hace muy difícil determinar su verdadera frecuencia en la población general. Según la información disponible actualmente, hombres y mujeres, así como todos los grupos étnicos, se ven afectados por igual.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Diagnóstico
El diagnóstico de trastorno del desarrollo neurológico relacionado con TLK2 se basa en pruebas genéticas moleculares que muestran una variante causante de la enfermedad (patógena) en el gen TLK2.
Esta afección no se puede diagnosticar basándose en las señales y los síntomas, pues estos síntomas son comunes, como comentado antes, a muchos otros trastornos neurológicos.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Tratamiento
El tratamiento se basa en los problemas médicos que están presentes en una persona afectada. Las personas afectadas muchas veces son consultadas y acompañadas por un equipo de varios especialistas, según los problemas que tengan. El equipo puede incluir pediatras, médicos especializados en el diagnóstico y tratamiento de trastornos neurológicos (neurólogos), logopedas, fisioterapeutas, gastroenterólogos (médicos especializados en problemas del estómago y de los intestinos) y otros profesionales de la salud.
Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias. También es fundamental el apoyo psicosocial a toda la familia.
Debido a la rareza de la enfermedad, no existen ensayos de tratamiento que se hayan probado en un grupo grande de pacientes. No existen protocolos o pautas de tratamiento estandarizados para las personas afectadas.
La gestión puede incluir:
- Terapia del habla y del lenguaje
- Terapia ocupacional
- Terapia física
- Pruebas de desarrollo neurológico para evaluar la capacidad académica
- Exámenes de gastroenterología para ayudar con el crecimiento, la diarrea o el estreñimiento.
- Estudio de endocrinología para ayudar con el crecimiento.
- Medicamentos antiepilépticos para las convulsiones.
- Gafas para anomalías de la visión.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “TLK2 gene” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Referencias
Simon B, Lou HJ, Huet-Calderwood C, et al. Tousled-like kinase 2 targets ASF1 histone chaperones through client mimicry. Nat Commun. 2022;13(1):749. Published 2022 Feb 8. doi:10.1038/s41467-022-28427-0
Woods E, Spiller M, Balasubramanian M. Report of two children with global developmental delay in association with de novo TLK2 variant and literature review. Am J Med Genet A. 2022;188(3):931-940. doi:10.1002/ajmg.a.62580https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62580
Töpf A, Oktay Y, Balaraju S, et al. Severe neurodevelopmental disease caused by a homozygous TLK2 variant. Eur J Hum Genet. 2020;28(3):383-387. doi:10.1038/s41431-019-0519-x https://doi.org/10.1038/s41431-019-0519-x
Segura-Bayona S, Stracker TH. The Tousled-like kinases regulate genome and epigenome stability: implications in development and disease. Cell Mol Life Sci. 2019;76(19):3827-3841. doi:10.1007/s00018-019-03208-z
Reijnders MRF, Miller KA, Alvi M, et al. De novo and inherited loss-of-function variants in TLK2: clinical and genotype-phenotype evaluation of a distinct neurodevelopmental disorder. Am J Hum Genet. 2018;102(6):1195-1203. doi:10.1016/j.ajhg.2018.04.014 https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.04.014
Lelieveld SH, Reijnders MR, Pfundt R, et al. Meta-analysis of 2,104 trios provides support for 10 new genes for intellectual disability. Nat Neurosci. 2016;19(9):1194-1196. doi:10.1038/nn.4352https://doi.org/10.1038/nn.4352
Klimovskaia IM, Young C, Strømme CB, et al. Tousled-like kinases phosphorylate Asf1 to promote histone supply during DNA replication. Nat Commun. 2014;5:3394. Published 2014 Mar 6. doi:10.1038/ncomms4394
TLK2 Facebook Group: https://www.facebook.com/groups/1825565574383754
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Centros médicos con experiencia en mi enfermedad
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Español.
Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.
- < Sección anterior
- Sección siguiente >
Programas & Recursos
![RareCare logo in two lines.]()
Programas de asistencia RareCare®
Programas de Asistencia Adicional
Organizaciones de pacientes