Última actualización:
9/20/2023
Años publicados: 2009, 2012, 2016, 2019, 2023
NORD agradece sinceramente a la Dra. Ivona Aksentijevich, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, Institutos Nacionales de Salud, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 2 de julio del 2024.
El síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS, por sus siglas en inglés) es un trastorno genético poco común que afecta muchos órganos del cuerpo. Es caracterizado por episodios periódicos e inexplicables de fiebre junto con otros síntomas como dolor muscular (mialgia), dolor abdominal, dolores de cabeza y erupciones en la piel.
Los síntomas específicos pueden variar mucho entre una persona y otra. La duración de estos episodios puede variar desde unos pocos días hasta más de un mes. El inicio de la enfermedad generalmente ocurre en los bebés o en los niños pequeños menores de 8 años (durante la infancia).
TRAPS es causado por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen del receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFRSF1A). Este gen tiene las instrucciones para fabricar (codificar) una proteína llamada “receptor de 55 kDa para la citoquina del factor de necrosis tumoral (TNF)”.
Desde su descripción en 1999, se han reportado alrededor de 200 casos en la literatura médica.
El tratamiento se hace para mejorar los síntomas que la persona afectada tenga.
Las señales y los síntomas del síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS) pueden variar mucho de una persona a otra. Casi todas las personas afectadas tienen episodios recurrentes de fiebre alta, dolor e inflamación. Sin embargo, algunas personas pueden tener sólo fiebre o fiebre acompañada de dolor abdominal. Estos episodios suelen durar más de una semana y algunas personas pueden tener inflamación constante.
Durante los episodios de fiebre, pueden aparecer otros síntomas como:
A medida que el dolor muscular progresa, son afectados diferentes grupos de articulaciones y músculos. Aunque puede haber dolor articular, rara vez se desarrolla artritis.
Junto con el dolor muscular durante los episodios febriles pueden aparecer lesiones en la piel como:
Se ha notado que el dolor muscular parece afectar principalmente las áreas donde hay lesiones en la piel.
Otros síntomas pueden incluir:
Una complicación grave que puede ocurrir en aproximadamente el 10%-15% de los casos de TRAPS es la amiloidosis. La amiloidosis es una condición en la que proteínas especializadas llamadas amiloides se acumulan anormalmente en varios tejidos y órganos del cuerpo, especialmente en los riñones. Esto puede afectar la función renal y causar insuficiencia renal, entre otras complicaciones graves. Aunque los riñones son los más comúnmente afectados, otros órganos también pueden ser afectados. Hoy en día, la incidencia de amiloidosis en TRAPS es mucho menor gracias al diagnóstico temprano y al uso de terapias dirigidas.
El síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS) es causado por un cambio (variante patogénica o mutación) en el gen TNFRSF1A.
El gen TNFRSF1A contiene instrucciones para crear una proteína especializada conocida como receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1, p55, CD120a). El TNFR1 se encuentra en la superficie de la mayoría de las células del cuerpo y sirve como receptor para el factor de necrosis tumoral (TNF). El TNF es una proteína que ayuda a defender el cuerpo contra infecciones y sustancias extrañas, estimulando la respuesta inflamatoria del cuerpo. Las variantes del gen TNFRSF1A resultan en un TNFR1 defectuoso que no puede realizar adecuadamente sus funciones normales, lo que causa una respuesta inflamatoria excesiva en las células sanguíneas. El proceso exacto por el cual el TNFR1 defectuoso resulta en TRAPS no está claro.
Los episodios característicos de TRAPS pueden ser desencadenados o empeorados por el estrés, traumas menores y el ejercicio. Sin embargo, no siempre hay un factor desencadenante específico para el desarrollo de los episodios.
Herencia
TRAPS puede ocurrir de forma aleatoria debido a un cambio genético espontáneo (es decir, una nueva variante o “de novo”) o puede ser heredado de forma autosómica dominante (una variante que se recibe del padre o de la madre).
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia de una variante genética es suficiente para la aparición de la enfermedad. El riesgo de transmitir la variante genética de un padre afectado a su descendencia es del 50% en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
El síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS) fue descrito por primera vez en la literatura médica en 1982 en una gran familia irlandesa y se denominó inicialmente “fiebre familiar hiberniana”. El nombre se cambió más tarde cuando se identificaron numerosas personas de otros grupos étnicos con variantes en el mismo gen (el gen TNFRSF1A). Desde su descripción en 1999, se han reportado alrededor de 200 casos en la literatura médica.
Es una enfermedad rara que a menudo no se diagnostica o se diagnostica erróneamente, lo que dificulta determinar su frecuencia real en la población general.
El diagnóstico de TRAPS se realiza mediante una evaluación clínica detallada, la identificación de síntomas característicos (por ejemplo, episodios febriles de larga duración) y análisis de sangre para marcadores inflamatorios.
Durante los episodios inflamatorios, las pruebas de laboratorio con exámenes de sangre revelan un aumento de los indicadores de inflamación: velocidad de sedimentación eritrocitaria, proteína C reactiva, fibrinógeno y haptoglobina.
Los exámenes de sangre también pueden mostrar otras anomalías como anemia (disminución de la hemoglobina), aumento del número de células blancas que combaten infecciones (leucocitosis). El nivel en la sangre del receptor soluble p55 de TNF (TNFRSF1As) puede ser bajo. El análisis de proteínas urinarias permite monitorizar la evolución de la amiloidosis renal.
El diagnóstico de TRAPS se confirma generalmente mediante pruebas genéticas moleculares, que pueden identificar variantes de novo o heredadas de manera dominante en el gen TNFRSF1A. Todas las variantes patogénicas de TRAPS están agrupadas en los exones 2-4, que codifican el dominio extracelular (situado fuera de la célula) de la proteína. Los exones son la parte del genoma que codifica para las proteínas.
La mayoría de las variantes son cambios de nucleótidos que afectan el plegamiento del dominio extracelular. Las variantes patogénicas en otros dominios proteicos pueden estar asociadas con diferentes síntomas. También hay evidencia de mosaicismo gonadal (variantes genéticas que ocurren después de la concepción) en TRAPS, que se puede encontrar en personas que tienen síntomas de aparición tardía.
Una variante genética es un cambio permanente en la secuencia del material genético, (ácido desoxirribonucleico (ADN), que forma un gen. Las variantes pueden afectar uno o más componentes básicos del ADN (nucleótidos) en un gen.
El tratamiento se hace con altas dosis de corticoides (por ejemplo, prednisona) y muchas veces mejora los episodios característicos de TRAPS. Sin embargo, la efectividad de este medicamento a menudo disminuye con el tiempo y la terapia prolongada con altas dosis de prednisona puede causar efectos secundarios graves.
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden ser útiles para tratar la fiebre, pero no son efectivos contra otros síntomas de TRAPS. Ni los corticoides ni los AINE reducen la frecuencia de los ataques.
Se recomienda el asesoramiento genético en familias con TRAPS. Otros tratamientos son sintomáticos y de apoyo.
Basado en el mecanismo de las enfermedades, se introdujo un medicamento llamado etanercept para el tratamiento de las personas con TRAPS. El etanercept actúa inhibiendo las acciones del factor de necrosis tumoral (TNF) al actuar como un receptor soluble de TNF. Los resultados iniciales demostraron una mejora grande de los síntomas en aproximadamente el 75% de las personas afectadas.
La terapia dirigida con un inhibidor de la citoquina IL-1, canakinumab, ha demostrado ser muy efectiva en la reducción de la frecuencia y severidad de los ataques. Otro inhibidor de IL-1, anakinra, también se ha utilizado con éxito para mejorar la actividad de la enfermedad. Esta terapia en general es bien tolerada; los eventos adversos más frecuentes reportados fueron infecciones. Los mecanismos del bloqueo de IL-1 en TRAPS no están claros.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome” o “TRAPS” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019 Aug;78(8):1025-1032.
Sharma D, Malik A, Guy C, Vogel P, Kanneganti TD. TNF/TNFR axis promotes pyrin inflammasome activation and distinctly modulates pyrin inflammasomopathy J Clin Invest. 2019 Jan 2;129(1):150-162.
Manthiram K, Zhou Q, Aksentijevich I, Kastner DL. The monogenic autoinflammatory diseases define new pathways in human innate immunity and inflammation. Nat Immunol. 2017 Jul 19;18(8):832-842.
Rowczenio DM, Trojer H, Omoyinmi E. et al. Brief Report: Association of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome with gonosomal mosaicism of a novel 24-nucleotide TNFRSF1A deletion. Arthritis Rheumatol. 2016 Aug;68(8):2044-9.
Bulua AC, Mogul DB, Aksentijevich I, et al. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: A prospective, open-label, dose-escalation study. Arthritis &Rheum. 2012;908-13.
Aksentijevich I, Kastner DL. Genetics of monogenic autoinflammatory diseases: past successes, future challenges. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(8):469-78.
Cantarini L, Rigante D, Lucherini OM, et al. Role of etanercept in the treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: personal experience and review of the literature. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010; 701-7.
Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58:1516-1520.
Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I, et al. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS). Emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore). 2002;81:349-368.
Aksentijevich I, Galon J, Soares M, et al. The tumor-necrosis-factor receptor-associated periodic syndrome: new mutations in TNFRSF1A, ancestral origins, genotype-phenotype studies, and evidence for further genetic heterogeneity of periodic fever. Am J Hum Genet. 2001;69:301-314.
McDermott MF, Aksentijevich I, Galon JM.F et al. Germline mutations in the extracellular domain of the p55 kDA TNF receptor, TNFR1, define afamily of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell, 1999;133-144.
Garg S. Hereditary Periodic Fever Syndromes. Medscape. Last Update Updated: Apr 14, 2023. https://emedicine.medscape.com/article/952254-overview. Accessed Sept 19, 2023.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). The Johns Hopkins University. Periodic Fever, Familial, Autosomal Dominant. Entry No: 142680. Last Update02/24/2020. Available at: https://omim.org/entry/142680 Accessed Sept 19, 2023.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome.
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