Resumen
La enfermedad de von Hippel-Lindau o de VHL es un trastorno genético raro asociado con un aumento del riesgo de desarrollar ciertos tumores. Las personas con enfermedad VHL pueden presentar tumores y/o quistes en hasta diez partes del cuerpo, incluyendo el cerebro, médula espinal, ojos, riñones, páncreas, glándulas suprarrenales, oídos internos, tracto reproductor, hígado y pulmones. La edad media de inicio es de 26 años.
La enfermedad VHL es causada por una deleción o una variante patógena (mutación) en el gen VHL o por deleciones (perdidas de material genético) que incluyen el gen VHL. El 97% de las personas con una variante en el gen VHL presenta síntomas antes de los 65 años. La herencia es autosómica dominante.
La mayoría de los tumores asociados a la enfermedad de VHL son benignos (no cancerosos), pero aun así pueden ser muy graves. A medida que crecen, estos tumores y los quistes asociados pueden ejercer presión sobre las estructuras que los rodean. Esta presión puede causar síntomas como dolor intenso u otros problemas.
La enfermedad VHL se manifiesta de forma diferente en cada persona afectada, incluso dentro de la misma familia. Dado que es imposible predecir cómo y cuándo aparecerá la enfermedad en cada persona, es importante realizar controles regulares durante toda la vida para detectar posibles manifestaciones de la enfermedad de VHL.
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Sinónimos
- VHL
- Síndrome de VHL
- Enfermedad de VHL
- Síndrome de von Hippel-Lindau
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Signos y Síntomas
La enfermedad VHL no tiene un único síntoma principal. Esto se debe, en parte, a que no afecta exclusivamente a un solo órgano del cuerpo, así como también a los tipos diferentes de tumores que pueden desarrollarse. Tampoco se presenta siempre en un grupo etario determinado. Las señales y los síntomas pueden variar mucho entre las personas afectadas, incluso entre las personas que tienen la misma variante genética del gen VHL. La aparición y la gravedad de las lesiones en VHL son tan diferentes entre personas que algunos miembros de la misma familia pueden tener síntomas leves, mientras que otros padecen una enfermedad grave.
Los tumores más comunes de la enfermedad de VHL son los hemangioblastomas, que son tumores benignos que aparecen en el cerebro, médula espinal y retina. En el cerebro o la médula espinal, un hemangioblastoma puede estar contenido en un quiste o saco lleno de líquido. Los hemangioblastomas o los quistes que los rodean pueden ejercer presión sobre el tejido nervioso o cerebral y causar síntomas como:
- Dolores de cabeza
- Problemas de equilibrio al caminar o debilidad en brazos y piernas
- Problemas visuales como manchas flotantes (floaters), y desprendimiento de retina que pueden ser causados por las fugas de sangre o líquido desde los hemangioblastomas
Los primeros señales o síntomas de tumores suprarrenales pueden ser:
- Presión arterial alta
- Ataques de pánico o sudoración intensa.
- Los primeros signos de quistes o tumores pancreáticos pueden incluir:
- Molestias digestivas como hinchazón
- Alteraciones en la función intestinal o urinaria.
Los tumores o quistes en el páncreas pueden causar:
- Malestar al digerir los alimentos como:
- Hinchazón
- Alteración de la función intestinal
- Problemas para orinar
Algunos de estos tumores son benignos, mientras que otros pueden volverse cancerosos.
Los tumores en los riñones (renales) llamados carcinoma de células claras del riñón y los quistes renales son comunes y pueden causar una reducción en la función renal, pero generalmente no presentan síntomas en las primeras etapas. Los tumores renales pueden diseminarse (hacer metástasis) si no se extirpan cuando alcanzan aproximadamente 3 cm de diámetro. Los síntomas pueden incluir:
- Dolor en la parte baja de la espalda
- Sangre en la orina (hematuria)
- Fatiga
En el síndrome de VHL también puede aparecer un tumor benigno en el oído interno llamado tumor del saco endolinfático. Si no se extirpa, este tumor puede causar:
- Pérdida de audición en el oído afectado
- Zumbido (tinnitus)
- Problemas de equilibrio (vértigo)
Las feocromocitomas (tumores suprarrenales) son comunes y pueden causar los siguientes síntomas:
- Presión arterial alta
- Ataques de pánico
- Insuficiencia suprarrenal, la pérdida repentina de la función renal, especialmente después de una cirugía.
Las manifestaciones menos comunes de VHL incluyen tumores benignos en el tracto reproductor tanto en hombres como en mujeres, incluyendo cistoadenomas. Estos tumores pueden causar problemas de fertilidad.
Los tumores en el hígado y los pulmones generalmente no causan problemas de salud.
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Causas y Herencia
La enfermedad de von-Hippel-Lindau (enfermedad de VHL) se debe a una deleción (pérdida de material genético) o a un cambio causador de la enfermedad (variante patógena) en el gen VHL. El gen VHL es un gen supresor de tumores que previene la formación de tumores. El gen VHL es responsable de la producción de la proteína VHL, que forma parte de un complejo (un grupo de proteínas que trabajan juntas) llamado complejo VCB-CUL2, que marca las proteínas innecesarias o dañadas para su degradación, manteniendo así el funcionamiento normal de las células.
Un objetivo clave de este complejo es HIF-2α, una subunidad del complejo HIF, que ayuda al cuerpo a responder a la falta de oxígeno. HIF controla genes implicados en el crecimiento celular, la formación de nuevos vasos sanguíneos y la producción de glóbulos rojos mediante la regulación de la hormona eritropoyetina. Cuando hay suficiente oxígeno, el complejo VCB-CUL2 descompone HIF-2α para evitar la activación innecesaria de estos genes.
La proteína VHL también ayuda a regular otros genes y la división celular. Dado que impide el crecimiento descontrolado de las células, se considera un supresor de tumores. Además, desempeña un papel en el mantenimiento de la matriz extracelular, que sustenta la estructura tisular.
Las personas con enfermedad VHL tienen un gen VHL no funcional, por lo que la regulación del complejo HIF no ocurre. El resultado es un aumento de estos factores de crecimiento, lo cual permite un mayor crecimiento de vasos sanguíneos (angiogénesis) y la formación de tumores.
Los tumores asociados a VHL siguen un modelo de “dos mutaciones”. La primera es una variante patogénica hereditaria del gen VHL, presente en todas las células. La segunda es una mutación somática que se produce posteriormente en la vida en un tejido específico. Esta segunda variante inactiva la copia normal (alelo) del gen VHL, creando una célula neoplásica clonal que puede convertirse en un tumor.
Las variantes patogénicas de la enfermedad de VHL tienen una alta penetrancia y casi el 100 % de los portadores desarrollan tumores relacionados con la enfermedad de VHL antes de los 65 años. En genética, la penetrancia se refiere al porcentaje de personas con una variante genética específica (genotipo) que expresan los signos y síntomas asociados (fenotipo o rasgo) de la enfermedad.
Las mutaciones relacionadas con VHL incluyen mutaciones sin sentido, mutaciones sin sentido, mutaciones por desplazamiento del marco de lectura, inserciones, deleciones y variantes del sitio de empalme, que se dividen a grandes rasgos en tipos truncantes y no truncantes.
- Las variantes sin sentido cambian una parte del código genético por otra.
- Las variantes sin sentido impiden que el gen produzca la proteína completa.
- Las variantes con cambio de marco de lectura resultan en una pequeña adición o deleción que altera la forma en que se lee el código.
- La mutación en el sitio de empalme afecta la forma en que se compone el código genético.
- Algunas de estas se denominan variantes truncantes (que acortan la proteína), mientras que otras son no truncantes (que pueden cambiar la función, pero aun así producen una proteína completa).
- Las deleciones significan que falta parte o la totalidad del gen.
El código genético se refiere a las instrucciones contenidas en un gen que indican a una célula cómo producir una proteína específica. El código de cada gen utiliza las cuatro bases de nucleótidos del ADN: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T).
Las variantes específicas del gen VHL pueden influir en el tipo y el riesgo de tumores. Los investigadores han utilizado esto para clasificar los casos de VHL.
- VHL Tipo 1: Sin feocromocitomas (FEO) y a menudo implica grandes deleciones en el gen.
- VHL Tipo 2: Incluye feocromocitomas y generalmente asociado a variantes sin sentido.
- Tipo 2A: FEO y bajo riesgo de carcinoma de células renales (CCR)
- Tipo 2B: FEO y CCR
- Tipo 2C: Solo FEO (sin CCR ni hemangioblastoma)
Sin embargo, dado que las personas con la misma variante pueden desarrollar diferentes tipos de tumores, los médicos ahora recomiendan pruebas de detección regulares para todos los posibles tumores en todas las personas con VHL, independientemente del tipo de variante.
Hrencia
La enfermedad de VHL es un trastorno genético autosómico dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una sola copia de un gen alterado (mutado) para causar la enfermedad. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o ser el resultado de un gen mutado en la persona afectada.
Alrededor del 20% de las personas con VHL son las primeras en la familia en padecer la enfermedad y no la heredaron de sus padres. Estos casos suelen estar causados por una mutación “de novo” lo que significa que la mutación ocurrió de forma espontánea, después de la concepción.
En algunas de estas personas, sólo una parte de sus células tiene la variante genética, una situación llamada “mosaicismo”. Esto puede ocurrir si la mutación se produce durante el desarrollo temprano. El mosaicismo puede afectar la gravedad de la afección y, si la mutación está presente en las células reproductivas, puede transmitirse a los hijos.
El riesgo de transmitir el gen mutado de un padre afectado a un hijo es del 50% por cada embarazo, y el riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
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Frecuencia
La enfermedad VHL afecta a 1 de cada 36,000 personas (aproximadamente 10,000 casos en los EE. UU. y 200,000 casos en todo el mundo). La enfermedad VHL afecta a hombres y mujeres por igual, sin importar el grupo étnico, y ocurre en todas partes del mundo.
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Diagnóstico
La enfermedad VHL se diagnostica mediante pruebas genéticas para detectar variantes patógenas en el gen VHL. También puede hacerse un diagnóstico clínico cuando una persona presenta un tumor específico de la enfermedad VHL.
Una vez hecho el diagnóstico, es importante comenzar exámenes de vigilancia lo antes posible, incluso antes de que aparezcan síntomas. La mayoría de las lesiones causadas por VHL son mucho más fáciles de tratar cuando son pequeñas. Varias posibles complicaciones de la enfermedad no producen síntomas hasta que el problema ha alcanzado un nivel crítico.
El siguiente artículo en inglés analiza las directrices actuales para el diagnóstico y el monitoreo de la enfermedad de VHL: von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance.
Los médicos sospechan de la enfermedad de VHL en personas que presentan alguna de las siguientes características, tengan o no antecedentes familiares de la enfermedad:
- Tumores en la retina (angiomas), especialmente si aparecen en personas jóvenes.
- Varios tumores en la médula espinal o el cerebelo, o incluso un solo tumor de este tipo si se diagnostica antes de los 50 años.
- Tumores en las glándulas suprarrenales o fuera de ellas (feocromocitoma).
- Cáncer de riñón (carcinoma de células renales) diagnosticado antes de los 40 años.
- Varios quistes en los riñones o en el páncreas.
- Múltiples tumores neuroendocrinos en el páncreas.
- Tumores del saco endolinfático (en el oído interno).
- Con menos frecuencia, varios quistes papilares en el epidídimo (en hombres) o en el ligamento ancho (en mujeres).
El diagnóstico clínico de VHL puede establecerse según las guías médicas con criterios médicos establecidos o con una prueba genética que identifique una mutación (variante patológica o probablemente patológica) en el gen VHL.
Existen varios criterios médicos que los especialistas usan para diagnosticar el síndrome de von Hippel-Lindau cuando aún no se ha confirmado con una prueba genética. Estos criterios ayudan a identificar la enfermedad basándose en los síntomas y antecedentes familiares:
Cuando hay antecedentes familiares conocidos
Si una persona tiene un familiar cercano con diagnóstico de VHL (por ejemplo, un padre, madre, hermano, hermana, abuelo o tío), se puede considerar que también tiene la enfermedad si presenta al menos un tipo de tumor asociado a VHL. Esto es lo que proponen los llamados criterios holandeses, publicados en 2001. En este caso, no se necesita tener muchos tumores o síntomas: basta con tener uno solo, siempre que haya un familiar afectado de primer o segundo grado.
Cuando no hay antecedentes familiares conocidos
En personas que no tienen antecedentes familiares conocidos de VHL, el diagnóstico clínico solo puede hacerse si presentan dos o más manifestaciones típicas de la enfermedad. Es decir, tienen que tener al menos dos tipos de tumores o alteraciones que son frecuentes en VHL. Esto es importante porque, sin historia familiar, los médicos necesitan más evidencia clínica para estar seguros del diagnóstico. Por ejemplo, si alguien tiene un hemangioblastoma en el sistema nervioso central y también tiene un tumor renal o un feocromocitoma, esto cumple con los criterios. O si tiene dos hemangioblastomas en diferentes lugares del cuerpo, también se considera suficiente para sospechar VHL. Esta forma de diagnóstico se basa en los criterios daneses, publicados más recientemente en 2022.
Como comentado antes, si se sospecha de VHL por la presencia de uno o más de estos tumores, el siguiente paso recomendado suele ser realizar una prueba genética para confirmar el diagnóstico y comenzar la vigilancia y el tratamiento adecuados.
Existen dos pruebas genéticas principales que se pueden hacer:
- Pruebas dirigidas al gen VHL: Se hace cuando el médico ya sospecha que este gen puede estar involucrado.
- Estudios genéticos más amplios: Como la secuenciación del exoma o del genoma completo, útiles cuando no se sabe con certeza qué gen está afectado.
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Tratamiento
No existen recomendaciones universales de tratamiento para la enfermedad VHL. Las opciones de tratamiento se determinan mediante una evaluación cuidadosa de los síntomas del paciente, los resultados de pruebas, los estudios por imágenes y su condición física general. Las siguientes son pautas generales sobre posibles tratamientos:
Hemangioblastomas cerebrales y espinales
Los síntomas relacionados con los hemangioblastomas en el cerebro y la médula espinal dependen de la ubicación del tumor, su tamaño y si hay hinchazón o quistes asociados. Las lesiones sintomáticas crecen más rápido que las asintomáticas. Los quistes suelen causar más síntomas que el tumor en sí. Una vez que una lesión se extirpa, el quiste colapsa. Si queda alguna parte del tumor, el quiste puede volver a llenarse. Los hemangioblastomas pequeños que no presentan síntomas ni están asociados con un quiste han sido tratados, en ocasiones, con radiocirugía estereotáctica, pero esto es más preventivo que terapéutico, y los resultados a largo plazo parecen ser limitados. Además, durante el período de recuperación, los síntomas pueden no mejorar.
Tumores neuroendocrinos pancreáticos
Se requiere un análisis cuidadoso para diferenciar entre cistoadenomas serosos y tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNETs). Los quistes y cistoadenomas generalmente no requieren tratamiento. Los pNETs deben evaluarse según su tamaño, comportamiento y el tipo de variante del gen VHL del paciente.
Carcinoma de células renales
Los tumores renales en la enfermedad VHL se detectan frecuentemente cuando son muy pequeños y en etapas tempranas. Una estrategia para asegurar que la persona conserve suficiente función renal durante toda su vida comienza con una vigilancia cuidadosa y una cirugía sólo cuando el tumor mide alrededor de 3 cm o crece rápidamente, lo que sugiere que podría empezar a diseminarse (metástasis). La cirugía que preserva el riñón es ampliamente utilizada en este contexto. La ablación por radiofrecuencia (RFA) o la criocirugía (crioterapia) pueden considerarse, especialmente para tumores más pequeños y en etapas tempranas. Debe tenerse cuidado de no dañar estructuras cercanas ni causar cicatrices que puedan dificultar cirugías futuras.
Hemangioblastomas retinianos
Las lesiones pequeñas y periféricas pueden tratarse con éxito y con poca o ninguna pérdida de visión utilizando láser. Las lesiones más grandes a menudo requieren crioterapia. Si el hemangioblastoma está ubicado en el disco óptico, hay pocas opciones de tratamiento que conserven la visión con éxito.
Feocromocitomas
La extirpación quirúrgica se realiza después de que se da medicación, y se prefiere hacer la adrenalectomía parcial (retirada parcial de la adrenal) laparoscópica, una técnica quirúrgica mínimamente invasiva que utiliza pequeñas incisiones para realizar operaciones en el abdomen o la pelvis y que utiliza una cámara pequeña (laparoscopio) y instrumentos quirúrgicos especializados que se insertan a través de estas pequeñas incisiones. Incluso las feocromocitomas que no parecen activos ni causan síntomas deben considerarse para cirugía, idealmente antes del embarazo o de una cirugía no urgente.
Tumores del saco endolinfático (ELSTs)
Las personas que tienen un tumor o sangrado visible en una resonancia magnética, pero que aún pueden oír, requieren cirugía para evitar el empeoramiento de su condición. Las personas con sordera que muestran evidencia en imágenes de un tumor deben someterse a cirugía si hay otros síntomas neurológicos, para evitar que se agraven los problemas de equilibrio. No todos los ELSTs son visibles en los estudios de imagen y algunos sólo se descubren durante la cirugía. Los implantes cocleares deben ser colocados en casos bilaterales.
En 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó belzutifan (Welireg) como la primera terapia sistémica para VHL, específicamente para carcinoma de células renales asociado a VHL, hemangioblastomas del sistema nervioso central o tumores neuroendocrinos pancreáticos que no requieren cirugía inmediata.
A pesar de esta aprobación, la cirugía sigue siendo el tratamiento principal para la mayoría de las personas con VHL. Un enfoque que preserve los órganos es el mejor para reducir daños irreparables mientras se minimiza la necesidad de extirpar órganos. Por esta razón, se desarrollaron las Guías de Vigilancia Activa (en inglés) para asegurar que los tumores relacionados con VHL puedan detectarse y manejarse adecuadamente. Con una monitorización cuidadosa, detección temprana y tratamiento apropiado, las consecuencias más graves de esta enfermedad pueden reducirse considerablemente o, en algunas personas, prevenirse por completo.
La información resumida sobre la enfermedad de VHL puede ser útil para asesorar a los pacientes y a sus familias. La siguiente organización puede proporcionar dicha información:
VHL Alliance
2001 Beacon Street, Suite 208
Boston, MA 02135
Teléfono: 617-277-5667
Número gratuito en Estados Unidos y Canadá: 800-767-4VHL
FAX: 858-712-8712
Sitio web: https://vhl.org/
El Manual de VHL está disponible en varios idiomas a través de la oficina de VHL Alliance. Este manual es una guía de referencia para las personas afectadas para sus equipos de atención médica.
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Investigaciones
MyVHL: The Patient Natural History Study es un importante estudio de investigación longitudinal en línea, seguro y confidencial, abierto a todas las personas diagnosticadas con VHL o con síntomas de VHL. El estudio se diseñó para complementar los estudios clínicos de historia natural existentes y para determinar cómo manejar esta enfermedad de forma más eficaz y cómo el estilo de vida podría correlacionarse con las manifestaciones de VHL. Más importante aún, los datos de MyVHL son un componente clave del proceso de aprobación de posibles opciones de tratamiento.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “von Hippel-Lindau disease” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Español.
Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.
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