Última actualización:
July 01, 2015
Años publicados: 2012
NORD agradece a Daniel Konrad, MD, PhD, División de Diabetología y Endocrinología, Hospital Universitario de Niños, Zurich, Suiza, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 27 de diciembre del 2024.
La deficiencia de WNT4 (también llamada aplasia Mülleriana e hiperandrogenismo o síndrome de Biason-Lauber ) es un trastorno genético poco común que afecta a las mujeres. Se caracteriza por la ausencia o poco desarrollo del útero y, a veces, la ausencia o poco desarrollo de la vagina.
El trastorno es causado por cambios (variantes o mutaciones) en el gen WNT4, que desempeña un papel crucial en el desarrollo sexual femenino al suprimir las vías de diferenciación sexual masculina y promover la formación de las estructuras del conducto de Müller, incluido el útero y las trompas de Falopio.
En la deficiencia de WNT4 hay niveles elevados de andrógenos (hormonas sexuales masculinas) que provocan síntomas como el hirsutismo (crecimiento de vello con patrón masculino).
Las mujeres con deficiencia de WNT4 desarrollan características sexuales secundarias normales durante la pubertad (como el desarrollo de los senos y vello púbico), pero no tienen menstruaciones (amenorrea primaria). En muchos casos, la falta de inicio del ciclo menstrual es el primer síntoma de la deficiencia de WNT4.
El tratamiento puede incluir la corrección quirúrgica de las anomalías de la vagina y el manejo de los síntomas específicos. La deficiencia de WNT4 puede causar problemas como ansiedad y depresión importantes por lo que se recomienda asesoramiento psicológico.
La deficiencia de WNT4 se caracteriza por la aplasia Mülleriana, que es la falla de las estructuras derivadas de los conductos de Müller para desarrollarse adecuadamente. El conducto de Müller es una estructura dentro de un embrión en crecimiento que finalmente se desarrolla en el útero, las trompas de Falopio, el cuello uterino y la parte superior de la vagina. Debido al número limitado de casos informados, no se sabe cuáles son todas las posibles señales y síntomas de la deficiencia de WNT4 pero se han relatado las siguientes:
La deficiencia de WNT4 es causada por cambios (variantes) en el gen WNT4.
El gen WNT4 está ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 1 (1p35). Los cromosomas, que están presentes en el núcleo de las células humanas, contienen información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano normalmente tienen 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos están numerados del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se denominan X e Y. Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y y las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto denominado “p” y un brazo largo denominado “q”. Los cromosomas se subdividen a su vez en muchas bandas que están numeradas. Por ejemplo, “cromosoma 1p35” se refiere a la banda 35 en el brazo corto del cromosoma 1. Las bandas numeradas especifican la ubicación de los miles de genes que están presentes en cada cromosoma.
El gen WNT4 crea (codifica) una proteína que es vital para suprimir la diferenciación sexual masculina y promover el desarrollo sexual femenino. Las mutaciones en el gen WNT4 pueden causar una pérdida completa de la función de esta proteína, que se cree que es fundamental para el desarrollo de las estructuras derivadas del conducto de Müller, así como de los riñones (nefrogénesis). La proteína WNT4 también está involucrada en el control de la producción de andrógenos en los ovarios (esteroidogénesis ovárica).
Cuando la proteína WNT4 no funciona se manifiestan los problemas de la deficiencia de WNT4 como la falta de desarrollo del útero y la vagina y el descontrol de la producción de los andrógenos. Las funciones exactas del producto proteico del gen WNT4 no se comprenden por completo. Se necesita más investigación para determinar los mecanismos subyacentes exactos que en última instancia causan los síntomas asociados con la deficiencia de WNT4.
Herencia
Las mutaciones de la deficiencia de WNT4 pueden ocurrir aleatoriamente como un evento espontáneo (es decir, nueva mutación o “de novo“) no heredado de los padres, o puede heredarse de forma autosómica dominante. Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes para un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando sólo se necesita una única copia de un gen anormal para que aparezca la enfermedad (la copia anormal o mutada del gen es “dominante”). El riesgo de transmitir el gen mutado del padre afectado a la descendencia es del 50% en cada embarazo, tanto para varones como para mujeres.
La deficiencia de WNT4 es un trastorno extremadamente raro que afecta a las mujeres. Se desconoce la incidencia exacta del trastorno y solamente se ha identificado en varias mujeres en todo el mundo. Los investigadores creen que los casos de deficiencia de WNT4 a menudo pueden pasar desapercibidos o diagnosticarse erróneamente, lo que dificulta determinar la verdadera frecuencia del trastorno en la población general. La deficiencia de WNT4 está presente al nacer (congénita), pero puede pasar desapercibida hasta la adolescencia cuando la niña no tiene menstruaciones.
En algunos casos, las mujeres con deficiencia de WTN4 acuden a los médicos debido a que los ciclos menstruales (reglas) no comienzan durante la pubertad (amenorrea primaria). El diagnóstico de deficiencia de WNT4 se puede sospechar en base a una evaluación y una historia clínicas detallada de la persona afectada y en la identificación de síntomas característicos, como ausencia o subdesarrollo del útero y/o la vagina, que se presentan en asociación con genitales externos normales. Las pruebas genéticas pueden identificar las mutaciones del gen WNT4 y confirmar el diagnóstico de deficiencia de WNT4.
Se pueden utilizar técnicas de diagnóstico por imágenes especializadas, como la ecografía y la resonancia magnética (IRM), para ayudar en el diagnóstico de deficiencia de WNT4. El útero y la vagina, así como los riñones pueden ser evaluados con la ecografía. Una ecografía puede evaluar el útero y la vagina. También se puede utilizar para evaluar los riñones. Una ecografía es un procedimiento simple, no invasivo que no utiliza radiación. Una IRM utiliza un campo magnético y ondas de radio para producir imágenes transversales de órganos y tejidos corporales específicos. También es no invasiva y generalmente es más sensible que una ecografía. Además de evaluar el útero y la vagina, una resonancia magnética puede utilizarse simultáneamente para evaluar el riñón y el esqueleto.
La histeroscopia es un procedimiento mínimamente invasivo y proporciona información confiable sobre la vagina, el canal cervical y la cavidad uterina, aunque no evalúa los contornos externos ni el grosor de la pared uterina.
Se puede realizar un estudio de los cromosomas de la persona con un cariotipo para descartar otras afecciones. El cariotipo se utiliza para examinar los cromosomas en una muestra de células. Las mujeres con deficiencia de WNT4 tienen un cariotipo 46, XX normal.
Debido a la asociación frecuente entre anomalías Müllerianas y renales y urinarias, si los médicos encuentran cualquiera de estas anomalías deben investigar si hay otras.
El tratamiento de la deficiencia de WNT4 está dirigido a los síntomas específicos que son evidentes en cada individuo. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Dependiendo de la edad de la persona afectada al momento del diagnóstico, es posible que sea necesario que pediatras o internistas, ginecólogos, especialistas en riñones (nefrólogos), endocrinólogos, cirujanos ortopédicos, cirujanos plásticos, fisioterapeutas, psiquiatras y otros profesionales de la salud trabajen juntos para garantizar un enfoque integral del tratamiento.
El tratamiento generalmente incluirá el manejo adecuado de los hallazgos físicos asociados con la deficiencia de WNT4 y apoyo psicológico para los problemas emocionales que a menudo acompañan al diagnóstico. Se recomienda apoyo psicológico y asesoramiento tanto profesional como a través de grupos de apoyo para las mujeres afectadas y sus familias.
En las mujeres con aplasia de Müller, las técnicas no quirúrgicas, incluido el uso de dilatadores vaginales, pueden aumentar la profundidad de la vagina a una longitud normal. Dicho tratamiento puede aliviar el dolor y la dificultad que pueden estar asociados con las relaciones sexuales. Las técnicas no quirúrgicas se consideran el enfoque de primera línea. Los dilatadores vaginales son tubos de plástico especialmente diseñados que se utilizan para ayudar a agrandar o crear una vagina. El método más común se conoce como método de dilatación de Franck. Con este método, un médico (y luego la propia mujer) aplica un dilatador vaginal, que estira y ensancha progresivamente la vagina. Este procedimiento diario puede continuar durante un máximo de seis semanas o varios meses.
En algunos casos, puede ser necesaria una cirugía plástica para crear una vagina artificial ((vaginoplastia). Existen diversas técnicas quirúrgicas que pueden utilizarse y no hay consenso sobre cuál es la mejor. Las mujeres que se someten a una cirugía para crear una vagina artificial probablemente necesitarán usar dilatadores vaginales después de la cirugía para aumentar las posibilidades de éxito.
Debido a que las mujeres con deficiencia de WNT4 no tienen un útero funcional, no pueden tener hijos (son infértiles). Dado que las mujeres afectadas tienen ovarios funcionales, es posible que existan métodos reproductivos alternativos para tener hijos, como la fertilización in vitro. Sin embargo, debido a que la deficiencia de WNT4 se hereda como un rasgo autosómico dominante, el riesgo de transmitir el trastorno a los hijos es del 50%. Cualquier decisión de concebir debe tomarse después de una consulta cuidadosa con sus médicos, asesores genéticos y personal médico adecuado.
Las mujeres con deficiencia de WNT4 que no tienen un riñón (agenesia renal unilateral) pueden tener una mayor susceptibilidad a infecciones del tracto urinario y/o cálculos renales. Los médicos deben controlar cuidadosamente a las mujeres afectadas para detectar infecciones y recetar antibióticos según sea necesario. El asesoramiento genético puede ser beneficioso para las personas afectadas y sus familias. Otros tratamientos son sintomáticos y de apoyo.
El pronóstico a largo plazo para las mujeres con deficiencia de WNT4 depende en gran medida de la gravedad de los síntomas y la presencia de afecciones asociadas, como anomalías renales. Con la atención médica adecuada, el apoyo psicológico y el control de los síntomas, la mayoría de las personas pueden llevar una vida sana. Sin embargo, la infertilidad y el impacto psicológico de la afección pueden requerir apoyo y asesoramiento continuos. Los avances en la investigación médica, en particular en medicina reproductiva y terapias genéticas, pueden ofrecer mejores opciones para las personas afectadas en el futuro.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “WNT4 deficiency” o “Müllerian (o mullerian) aplasia and hyperandrogenism” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Biason-Lauber A, De Filippo G, Konrad D, et al. WNT4 deficiency-a clinical phenotype distinct from the classic Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome: a case report. Hum Reprod. 2007;22:224-229.
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McKusick VA., ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No:158330; Last Update:12/21/2009. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/158330 Accessed on: January 6, 2011.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: WNT4 deficiency.
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