Reconocimiento
NORD agradece sinceramente a Zbigniew K. Wszolek, MD, Consultor, Departamento de Neurología, Mayo Clinic Florida, Profesor Haworth de Enfermedades Neurodegenerativas, Profesor de Neurología, y a Tomasz Chmiela, MD, Investigador, Departamento de Neurología, Mayo Clinic Florida y Neurólogo, Departamento de Neurología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Médica de Silesia, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y posteriormente traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, funcionaria de NORD, el 25 de marzo del 2025.
Resumen
El trastorno relacionado con AARS2 (AARS2-RD) es una enfermedad rara y progresiva. En los bebés, puede causar disfunción del músculo cardíaco, lo que conduce a una insuficiencia cardiorrespiratoria grave. En las personas mayores, puede causar la degeneración de la sustancia blanca del cerebro, afectando la personalidad, el pensamiento y la función muscular, y puede provocar demencia y discapacidad motora. Las mujeres con AARS2-RD desarrollan insuficiencia ovárica prematura. Finalmente, las personas afectadas pueden entrar en un estado vegetativo. 1,2
AARS2-RD es causado por cambios (variantes) en el gen AARS2. AARS2-RD se hereda de forma autosómica recesiva.
El diagnóstico de esta condición puede ser difícil porque sus síntomas son similares a los de otros trastornos por lo que se requieren pruebas genéticas para confirmar el diagnóstico.
No hay cura. El tratamiento se enfoca en controlar los síntomas.
AARS2-RD es un tipo de leucodistrofia. Anteriormente se clasificaba como leucoencefalopatía de inicio en adultos con esferoides axonales (ALSP). Actualmente, esta terminología está siendo reemplazada porque variantes en diferentes genes pueden causar ALSP. Ahora se prefiere clasificar la enfermedad según los genes específicos involucrados. Además, las enfermedades asociadas con estos genes a menudo tienen síntomas adicionales a los síntomas clásicos de ALSP y pueden presentarse en la infancia.1,2
Existen cuatro tipos clínicos de ALSP, causados por variantes en diferentes genes: ALSP relacionado con CSF1R, AARS2-RD anteriormente conocido como ovario leucoencefalopatía, leucoencefalopatía difusa hereditaria sueca con esferoides (HDLS-S debido a variantes patogénicas en los genes ARAS/AARS1) y ALSP debido a variantes genéticas desconocidas.
El trastorno relacionado con AARS2 se clasifica en dos subtipos según los síntomas clínicos y el momento en que comienzan los síntomas.1
- Miocardiopatía de inicio infantil (también conocida como “deficiencia combinada de la fosforilación oxidativa tipo 8”)
- Leucoencefalopatía relacionada con AARS2 (tambien conocida como leucoencefalopatía de inicio en adultos relacionada con AARS2″, o “neurodegeneración con o sin leucoencefalopatía”, o “leucoencefalopatía progresiva con insuficiencia ovárica”, o “Leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides (HDLS)”, excepto algunas familias CSF1R-RD etiquetadas inicialmente como CSF1R-RD y HDLS sueco.
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Sinónimos
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Subdivisiones
- Miocardiopatía de inicio infantil relacionada con AARS2 (o “miocardiopatía de inicio infantil” o “deficiencia combinada de la fosforilación oxidativa tipo 8”)
- Leucoencefalopatía de inicio en adultos relacionada con AARS2 (o "neurodegeneración con o sin leucoencefalopatía" o “leucoencefalopatía progresiva con insuficiencia ovárica” o “Leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides (HDLS)”
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Signos y Síntomas
Los síntomas de AARS2-RD pueden comenzar a diferentes edades. En la primera infancia, se caracteriza por una miocardiopatía grave, lo que significa que el músculo cardíaco no funciona correctamente. El inicio en la edad adulta se caracteriza por síntomas neurológicos e insuficiencia ovárica temprana en las mujeres.
En la miocardiopatía de inicio infantil relacionada con AARS2, los siguientes síntomas suelen estar presentes: 3, 4, 5
- Músculo cardíaco agrandado pero ineficiente (miocardiopatía hipertrófica)
- Disminución del tono muscular (hipotonía)
- Debilidad muscular general
- Pulmones pequeños o subdesarrollados que pueden causar dificultades respiratorias
- Convulsiones (reportadas en algunas personas)
- Hidropesía fetal no inmune, una afección grave que ocurre cuando se acumula una cantidad anormal de líquido en dos o más áreas del cuerpo de un feto o recién nacido (reportado en algunos casos).
Estos síntomas suelen ser muy graves y provocan un rápido deterioro de la salud porque el corazón o los pulmones no funcionan correctamente. La muerte ocurre más comúnmente en el primer año de vida, pero también hay informes de muerte en el útero (muerte fetal). Los análisis de laboratorio muestran acidosis láctica, una condición donde el ácido láctico se acumula en la sangre.
Los síntomas de la leucoencefalopatía de inicio en adultos relacionada con AARS2 suelen comenzar con cambios psicológicos o cognitivos leves, así como dificultades para moverse. Los síntomas varían ampliamente pero finalmente conducen a la incapacidad total. La edad de inicio puede variar desde la infancia (raramente) hasta la edad adulta. Los síntomas incluyen:6-11
- Síntomas psiquiátricos
- Depresión
- Psicosis
- Ansiedad
- Cambios de comportamiento
- Síntomas cognitivos
- Pérdida progresiva de la memoria y confusión (demencia)
- Poca atención, juicio deficiente y falta de control de los impulsos
- Dificultad para encontrar palabras y formar oraciones
- Síntomas motores
- Trastornos del movimiento debido al daño del sistema piramidal (tractos de los nervios que controlan el movimiento):
- Reflejos hiperactivos
- Aumento del tono muscular
- Movimientos espásticos y espasmos musculares
- Parkinsonismo
- Movimientos lentos (bradicinesia)
- Músculos rígidos (rigidez)
- Marcha arrastrada
- Temblores
- Otros síntomas motores
- Pérdida de control muscular (ataxia)
- Músculos que se tensan y retuercen de manera incontrolable causando movimientos o posturas inusuales (distonía)
- Movimientos involuntarios que no pueden controlarse y que suelen afectar los brazos, las piernas o la cara (corea)
- Aumento del tono muscular e hiperreflexia
- Síntomas oculares presentes en aproximadamente el 30% de las personas afectadas, que incluyen nistagmo, atrofia óptica progresiva y retinopatía
- Convulsiones ocurren en aproximadamente el 6% de las personas afectadas
- Manifestaciones endocrinas
- Insuficiencia ovárica prematura en mujeres, que suele ocurrir entre la tercera y cuarta década de vida.
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Causas y Herencia
AARS2-RD es causado por cambios (variantes o mutaciones) en el gen AARS2. El gen AARS2 proporciona instrucciones para producir una enzima llamada alanyl-tRNA sintetasa 2, que es crucial para la producción de proteínas en las mitocondrias.10,12 Cuando las mitocondrias no funcionan correctamente, la producción de energía se interrumpe, lo que puede dañar los tejidos que dependen de la energía, como los músculos (incluido el corazón) y las neuronas, lo que lleva a miocardiopatía y síntomas neurológicos.
Herencia
La herencia es autosómica recesiva.1 Las enfermedades genéticas están determinadas por dos alelos (copias de un gen), uno recibido del padre y otro de la madre. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda dos alelos anormales (mutados) para el mismo rasgo de cada padre. Si un individuo recibe un alelo normal y un alelo mutado para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. Cuando ambos padres son portadores, el riesgo de tener un niño afectado es del 25% y el riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25% en cada embarazo.
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Frecuencia
El número exacto de personas con AARS2-RD es desconocido, pero se han reportado menos de 100 casos en todo el mundo.1,3,7
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Diagnóstico
El diagnóstico de AARS2-RD debe ser realizado por un neurólogo o por un neonatólogo en casos de miocardiopatía de inicio infantil. Debido a la similitud de los síntomas con otros trastornos, las pruebas genéticas son esenciales para confirmar el diagnóstico. La presencia de variantes que causan la enfermedad en el gen AARS2, heredadas de ambos padres, confirma el diagnóstico.13,14
Se puede sospechar de AARS2-RD de inicio en adultos con base en los antecedentes familiares, los síntomas clínicos como deterioro cognitivo, trastornos del movimiento o menopausia temprana en mujeres. En los casos de miocardiopatía de inicio infantil, los síntomas de insuficiencia cardiopulmonar están presentes a una edad muy temprana. Hasta la fecha, no se han establecido criterios clínicos para el diagnóstico de AARS2-RD.1,13,14
Las imágenes de resonancia magnética del cerebro pueden ayudar a los médicos a identificar ciertos patrones que podrían estar relacionados con la AARS2-RD. Estos patrones pueden incluir:13-16
- Lesiones en la sustancia blanca de ambos lados del cerebro, que suelen ser más marcadas en las áreas profundas y alrededor de las cavidades cerebrales (periventricular).
- Afectación del tracto piramidal (una vía importante que ayuda al movimiento) y de los ganglios basales, que son estructuras clave para controlar el movimiento y otras funciones.
- Atrofia cerebral, que significa una reducción en el tamaño del cerebro.
- Lesiones pequeñas y brillantes (lineales o en puntos) que se ven en una prueba especial llamada imagen de difusión ponderada.
Estas imágenes ayudan a los médicos a entender mejor la condición y a buscar el tratamiento más adecuado.
En la miocardiopatía de inicio infantil, alteraciones en la estructura de los músculos periféricos pueden ser observadas.17-18 Además, niveles elevados de ácido láctico suelen estar presentes en la sangre de las personas afectadas.3,18
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Tratamiento
Para las personas diagnosticadas con miocardiopatía de inicio infantil relacionada con AARS2 o AARS2-RD de inicio en adultos, los médicos recomiendan una serie de evaluaciones para comprender la gravedad de la enfermedad y planificar el cuidado. Estas incluyen:
- Evaluaciones cardíacas
- Evaluaciones de crecimiento y nutrición
- Pruebas de respiración
- Exámenes neurológicos
- Evaluaciones hormonales y oculares (en algunas personas)
Las evaluaciones de salud mental y comportamiento también son importantes. El asesoramiento genético ayuda a las familias a comprender la condición y su herencia.
No hay un tratamiento aprobado por la FDA que modifique la enfermedad AARS2-RD. Pero hay tratamiento para mejorar los síntomas.1 Este tipo de terapia no revierte los cambios en el cerebro, pero puede ser útil para controlar algunos síntomas y mejorar la calidad de vida.
En la miocardiopatía de inicio infantil, existen tratamientos para apoyar la respiración o la función cardíaca, que pueden incluir:
- Medicamentos para el corazón
- Soporte nutricional (incluyendo sondas de alimentación si es necesario)
- Apoyo respiratorio
- Fisioterapia para problemas de movimiento
- Atención de salud mental
Las convulsiones se tratan con medicamentos antiepilépticos estándar, y los problemas de visión son manejados por especialistas en ojos.
Algunos medicamentos, como sedantes y antipsicóticos, deben usarse con precaución para evitar el empeoramiento de los síntomas.
Las infecciones que podrían desarrollarse a medida que progresa la enfermedad pueden ser tratadas con antibióticos.
Los síntomas psicológicos pueden mejorar con medicamentos antidepresivos, y los síntomas de comportamiento pueden ser tratados con medicamentos antipsicóticos.
Los controles regulares ayudan a seguir el progreso de la enfermedad, con evaluaciones del corazón, cerebro, movilidad y salud mental según sea necesario.
Las familias pueden recibir apoyo a través de asesoramiento, servicios sociales y recursos comunitarios.
El asesoramiento genético para los familiares también puede ser recomendado.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “AARS2” o “infantile-onset cardiomyopathy” y “neurodegeneration with or without leukoencephalopathy” o simplemente “leukoencephalopathy“ para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Referencias
- Chmiela T, Wszolek ZK. AARS2-Related Disorder. 2024 Oct 31. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK608563/ Accessed March 3, 2025.
- Dulski J, Muthusamy K, Lund TC, Wszolek ZK. CSF1R-related disorder: State of the art, challenges, and proposition of a new terminology. Parkinsonism Relat Disord. 2024;121:105894. doi:10.1016/j.parkreldis.2023.105894
- Kiraly-Borri C, Jevon G, Ji W, et al. Siblings with lethal primary pulmonary hypoplasia and compound heterozygous variants in the AARS2 gene: further delineation of the phenotypic spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019;5(3):a003699. Published 2019 Jun 3. doi:10.1101/mcs.a003699
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- Bruwer Z, Al Riyami N, Al Dughaishi T, et al. Inborn errors of metabolism in a cohort of pregnancies with non-immune hydrops fetalis: a single center experience. J Perinat Med. 2018;46(9):968-974. doi:10.1515/jpm-2017-0124
- Peragallo JH, Keller S, van der Knaap MS, Soares BP, Shankar SP. Retinopathy and optic atrophy: Expanding the phenotypic spectrum of pathogenic variants in the AARS2 gene. Ophthalmic Genet. 2018;39(1):99-102. doi:10.1080/13816810.2017.1350723
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- Green K, MacIver CL, Ebden S, Rees DA, Peall KJ. Pearls & Oy-sters: AARS2 Leukodystrophy-Tremor and Tribulations. Neurology. 2024;102(8):e209296. doi:10.1212/WNL.0000000000209296
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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Español.
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