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Última actualización:
October 06, 2021
Años publicados: 1987, 1990, 1991, 1996, 1997, 1998, 1999, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2013, 2017, 2020
NORD agradece a Arnold J. J. Reuser, PhD, profesor emérito de Biología Celular y Anatomía Microscópica, Centro Médico de la Universidad Erasmus, Rotterdam, Países Bajos, y a John H. A. Dyck, paciente adulto, profesor jubilado de Ciencias Políticas, Canadá, por su asistencia en la preparación de Este reporte en inglés. El reporte en ingles fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 27 de junio del 2023.
La enfermedad de Pompe es una enfermedad rara y progresiva. Los primeros síntomas pueden ocurrir a cualquier edad, desde el nacimiento hasta la adultez tardía. El inicio temprano en comparación con el inicio tardío generalmente se asocia con una progresión más rápida y una mayor gravedad de la enfermedad. La principal característica en todas las edades es la debilidad de los músculos, lo que resulta en problemas de movilidad y afecta el sistema respiratorio.
Los síntomas en los bebés más severamente afectados generalmente se presentan dentro de los primeros 3 meses después del nacimiento y pueden incluir problemas en el corazón (cardíacos) como una disfunción debida al agrandamiento del corazón y debilidad muscular esquelética generalizada. En esos casos graves la expectativa de vida es de menos de 2 años, si no se tratan (enfermedad de Pompe infantil clásica).
Las formas menos graves de la enfermedad de Pompe que comienzan durante la niñez, la adolescencia o la edad adulta, rara vez manifiestan problemas cardíacos, pero resultan en una discapacidad para caminar y una disminución de la función respiratoria.
La literatura científica tiene diferentes formas de subdividir el espectro clínico de la enfermedad de Pompe. Algunos artículos describen la enfermedad de Pompe ‘clásica infantil’, ‘infantil’ y ‘adulta’, mientras que otros analizan la enfermedad de ‘inicio infantil’ (IOPD) y ‘inicio tardío’ (LOPD).
La ‘terapia de reemplazo enzimático’ (ERT), el único tratamiento disponible en la actualidad, tiene como objetivo reponer la escasez de GAA mediante la administración intravenosa de ‘rhGAA’ (GAA humano recombinante) fabricado industrialmente.
La enfermedad de Pompe se hereda de forma autosómica recesiva.
La enfermedad de Pompe pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como «trastornos de almacenamiento lisosomal» (LSD). Los lisosomas son pequeños compartimentos dentro de las células en los que se reciclan todo tipo de sustancias. Las sustancias son degradadas por la acción de las enzimas digestivas. Actualmente se sabe que más de 50 LSD diferentes son causados por la deficiencia de una de estas enzimas.
La enfermedad de Pompe es causada por cambios (variaciones patogénicas o mutaciones) en el gen GAA. El gen GAA contiene la información genética para la producción y función de una proteína llamada «alfa-glucosidasa ácida» (GAA). La alfa-glucosidasa ácida (GAA) es una de esas enzimas y es responsable de la degradación lisosomal del glucógeno, una molécula de azúcar compleja. La escasez o falta de función de esta proteína dificulta la degradación del azúcar complejo glucógeno en un azúcar simple llamado «glucosa».
Una escasez o disfunción de GAA hace que el glucógeno se acumule dentro de los lisosomas en todo tipo de tejidos, pero principalmente en el músculo esquelético, el músculo liso y el músculo cardíaco, donde causa daño a la estructura y función del tejido, lo que posteriormente conduce a un mal funcionamiento celular, daño celular, daño tisular y, en última instancia, disfunción orgánica. En la enfermedad de Pompe, la disfunción orgánica se manifiesta principalmente por debilidad muscular y desgaste (atrofia) muscular.
La enfermedad de Pompe también puede ser clasificada dentro de un grupo de enfermedades conocidas como «trastornos de almacenamiento de glucógeno» (GSD), un grupo de trastornos metabólicos caracterizados por anomalías en la síntesis y descomposición del glucógeno.
La enfermedad de Pompe se conoce con los nombres alternativos «enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II» (GSDII), deficiencia de alfa-glucosidasa ácida (GAA) y deficiencia de «maltasa ácida» (la maltasa ácida es otro nombre para la alfa-glucosidasa ácida).
La enfermedad de Pompe se divide en subtipos:
‘Infantil clásica’ se refiere a la forma de la enfermedad de Pompe que se describió por primera vez en 1932 y se caracteriza por la aparición de síntomas poco después del nacimiento, debilidad muscular generalizada y ‘cardiomegalia’ (un corazón demasiado grande) , en combinación con un exceso de glucógeno almacenado en prácticamente todos los órganos.
Términos como «infancia», «juvenil» y «adulto» glucogenosis tipo II/enfermedad de Pompe/deficiencia de maltasa ácida se introdujeron históricamente como nombres para las formas menos graves de la enfermedad de Pompe caracterizadas por un inicio tardío y, por lo general, una progresión más lenta. Históricamente, el inicio en la edad adulta era sinónimo de «inicio tardío».
Después de la introducción de la terapia de reemplazo enzimático, el significado de «inicio tardío» se refirió cada vez más a la enfermedad de Pompe sin miocardiopatía hipertrófica (MCH) (músculo cardíaco engrosado).
Actualmente, la abreviatura IOPD (infantil- inicio de la enfermedad de Pompe) se refiere en la mayoría de los casos publicados, pero no en todos, a la enfermedad de Pompe infantil clásica (pueden incluirse algunos casos de enfermedad de Pompe infantil). También se utiliza la abreviatura ENI (enfermedad de Pompe infantil).
La LOPD (enfermedad de Pompe de inicio tardío) se refiere a todos los casos en los que la miocardiopatía hipertrófica (MCH) no se manifestó o no fue diagnosticada a la edad de 1 año o antes, así como a todos los casos con inicio de síntomas después de 1 año de edad.
Forma clásica infantil
Los pacientes con la forma «clásica infantil» de la enfermedad de Pompe son los más gravemente afectados. La forma «clásica infantil» de la enfermedad de Pompe es causada por una ausencia total de actividad de alfa-glucosidasa ácida (GAA) y por una rápida acumulación de glucógeno en el músculo esquelético y el corazón.
Aunque casi ningún síntoma puede ser aparente al nacer, la enfermedad generalmente se presenta dentro de los primeros tres meses de vida con:
Estos problemas pueden provocar insuficiencia cardiorrespiratoria dentro de los primeros 2 años de vida.
Enfermedad de Pompe de inicio tardío
La enfermedad de Pompe ‘infantil’ se presenta típicamente durante la niñez y la enfermedad de Pompe ‘adulta’ durante la edad adulta. En la literatura actual, estas dos formas de enfermedad de Pompe a menudo se agrupan como enfermedad de Pompe de «inicio tardío» (abreviado como LOPD) a pesar de que el tiempo de presentación puede variar desde el primer año de vida hasta la octava década.
Las personas afectadas que desarrollan síntomas temprano en la vida tienden a verse más gravemente afectados y a tener una tasa de progresión de la enfermedad más rápida que aquellos que desarrollan síntomas más tarde en la vida. Tanto los niños como los adultos suelen tener más actividad de GAA (su deficiencia de GAA no es total) que los lactantes más gravemente afectados (con la forma infantil clásica, que no tienen ninguna actividad de GAA), y la acumulación de glucógeno no suele ser tan rápida. Sin embargo, los síntomas progresan y pueden afectar en gran medida la calidad de vida y disminuir la esperanza de vida. Las personas afectadas pueden volverse dependientes de una silla de ruedas y/o un ventilador.
La enfermedad de Pompe infantil y adulta se asocia con:
El grado de afectación muscular es muy variable. Otros síntomas pueden incluir dificultad para masticar y tragar y caída de los párpados superiores (ptosis). Además, se han informado anormalidades de los vasos sanguíneos debido a la debilidad del músculo liso y problemas de los sistemas urinario y digestivo.
La enfermedad de Pompe es causada por variaciones patogénicas (mutaciones) en el gen de la alfa-glucosidasa ácida (GAA). Se han identificado cerca de 600 variaciones diferentes del gen GAA en familias con este trastorno. Todas las variaciones conocidas del gen GAA se recopilan y enumeran en la base de datos de variantes de Pompe en el siguiente enlace: Base de datos de Variantes de la enfermedad de Pompe Se puede ver aquí una descripción de cuán perjudiciales son y con qué formas clínicas de la enfermedad de Pompe están asociados. (en inglés)
El grado de deficiencia de alfa-glucosidasa ácida (GAA) depende de las variaciones en cada una de las 2 copias del gen GAA (una del padre y una de la madre) y de su efecto combinado. En general: cuanta más deficiencia de GAA provocan estas variantes, más temprana es la aparición de los síntomas, más rápida la progresión de la enfermedad y mayor la gravedad clínica. Sin embargo, la presentación clínica de la enfermedad de Pompe no depende únicamente por la naturaleza de las variaciones patogénicas heredadas en las 2 copias del gen GAA, sino que también es influenciada por una serie de factores genéticos, epigenéticos y ambientales aún desconocidos. Estos últimos pueden incluir dieta, estilo de vida, ejercicio, etc.
Herencia
La enfermedad de Pompe se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen que no funciona de cada padre. Si un individuo recibe un gen que funciona y un gen mutado para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad. Los portadores de la enfermedad de Pompe no mostrarán síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales normales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La enfermedad de Pompe ocurre en varias poblaciones y grupos étnicos en todo el mundo. Las estimaciones varían, pero su incidencia generalmente se sitúa en aproximadamente 1 de cada 40 000 nacimientos en los Estados Unidos (y en los Países Bajos). Sin embargo, una revisión reciente de la incidencia de nacimientos en Missouri informó una incidencia mucho mayor de 1 en 5463 en ese estado.
La mayoría de los médicos no están familiarizados con la enfermedad de Pompe. Es posible que nunca hayan tenido pacientes con la enfermedad de Pompe por lo que a veces no la diagnostican. El diagnóstico de la enfermedad de Pompe se basa en una evaluación clínica detallada, un historial detallado del paciente y la familia, y una variedad de pruebas bioquímicas.
La medición de la actividad de GAA es la prueba más importante.
En individuos con sospecha de enfermedad de Pompe, se puede extraer sangre y medir la función/actividad de GAA (la ‘actividad enzimática’) en los glóbulos blancos (leucocitos), pero sólo si se utilizan las condiciones de ensayo adecuadas.
Alternativamente, el ensayo de actividad/funcional de GAA también se puede realizar en gotas de sangre seca, pero este método no es más rápido, menos confiable. Una característica importante del método de prueba de la mancha de sangre es que permite el envío conveniente de muestras si una prueba de laboratorio de diagnóstico certificado no está disponible localmente. Además, la prueba de la gota de sangre seca es, sin duda, la metodología más conveniente para la detección de grandes poblaciones de recién nacidos y un gran número de pacientes con distrofias musculares de cinturas no diagnosticadas y ‘CK-emias’ inexplicables (un alto nivel de creatina quinasa en la sangre apunta daño muscular).
Cada diagnóstico realizado con el método de prueba de gota de sangre seca debe confirmarse mediante pruebas genéticas moleculares (análisis de copia del gen GAA) o midiendo la actividad GAA con otro método. Los leucocitos se pueden utilizar para este propósito, pero los fibroblastos de piel cultivados obtenidos mediante una biopsia de piel son el mejor material. No se necesitan biopsias musculares más invasivas y tampoco son óptimas para medir la actividad de GAA.
La ventaja de medir la actividad/función de GAA es que el hallazgo de una deficiencia clara de GAA confirma la enfermedad de Pompe incluso si no se encuentran las variaciones patogénicas en las 2 copias del gen GAA.
La ventaja de buscar variaciones patogénicas en las 2 copias del gen GAA (un método llamado ‘análisis de ADN’) es que sólo esta prueba discrimina inequívocamente entre portadores y niños/adultos afectados dentro de las familias (es posible que la medición de la actividad/función de GAA no lo haga) . Se recomienda utilizar ambos métodos de prueba si es asequible y técnicamente posible.
La aplicación de una biopsia de piel y el inicio de un cultivo de fibroblastos de piel pueden no ser factibles en todos los entornos de diagnóstico, pero siempre deben tenerse en cuenta ya que existen importantes ventajas con este procedimiento. La prueba de actividad/funcional de GAA con fibroblastos cutáneos es superior a todos los demás métodos por su alta sensibilidad y por discriminar entre la enfermedad de Pompe clásica-infantil, infantil y del adulto (IOPD vs LOPD) en casi todos los casos. Los fibroblastos de piel cultivados pueden almacenarse para siempre y usarse como fuente de muestra eterna para medir la actividad de GAA, buscar variaciones de GAA, estudiar defectos en la producción de GAA y para el desarrollo de intervenciones terapéuticas.
Se puede realizar una variedad de otras pruebas para detectar o evaluar los posibles síntomas asociados con la enfermedad de Pompe, como estudios del sueño, pruebas que miden la función pulmonar y pruebas que miden la función muscular. MRI muscular (imágenes por resonancia magnética) se utiliza para visualizar el grado de daño muscular.
También se pueden realizar pruebas específicas para evaluar la función cardíaca, incluidas radiografías de tórax, electrocardiografía (ECG) y ecocardiografía (imágenes por ultrasonido). Las radiografías de tórax permiten a los médicos evaluar el tamaño del corazón, que se agranda en la enfermedad de Pompe infantil clásica. La electrocardiografía (ECG) mide la actividad eléctrica del corazón y detecta anomalías de ritmos. La ecocardiografía usa ondas sonoras reflejadas para crear una imagen del corazón y puede revelar un engrosamiento anormal de las paredes del corazón.
Cuando se conocen las variaciones patógenas de GAA de ambos progenitores, es posible el diagnóstico preimplantacional y el diagnóstico prenatal. Este último se realiza preferentemente mediante muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) al comienzo del embarazo. El diagnóstico genético previo a la implantación (PGD: prueba en una etapa embrionaria muy temprana para determinar si el embrión ha heredado las variaciones patogénicas de los padres) también puede ser una opción. El PGD se realiza en embriones creados mediante fertilización in vitro (FIV). Las familias interesadas en PGD deben buscar el consejo de un asesor genético certificado.
No todas las personas con la enfermedad de Pompe reciben un diagnóstico oportuno y, lamentablemente, demasiadas reciben un diagnóstico erróneo. Desde la introducción del método de prueba de gota de sangre seca, los pacientes que antes no habían sido diagnosticados fueron identificados en programas de detección.
La introducción de pruebas para la detección de recién nacidos (NBS, por sus siglas en inglés) en algunos estados y países de EE. UU., utilizando gotas de sangre seca para las pruebas de primer nivel, ha contribuido significativamente a la detección y el tratamiento tempranos de los pacientes con enfermedad de Pompe. Sin embargo, el NBS tiene el inconveniente de que todas las formas clínicas de la enfermedad de Pompe se detectan al nacer, mientras que sólo los pacientes más gravemente afectados con la enfermedad de Pompe infantil clásica/IOPD desarrollarán síntomas inmediatos y es probable que puedan morir antes de la edad de 1 año si no son tratados. Las familias en las que los recién nacidos son diagnosticados con LOPD, tanto en la infancia como en la edad adulta, siguen sin estar seguras del futuro de su hijo, ya que los síntomas en el recién nacido pueden manifestarse alrededor de un año de edad o varias décadas después.
Se espera que el vínculo entre las variaciones de GAA y los síntomas y el Registro Pompe brinde orientación en el futuro.
El tratamiento de la enfermedad de Pompe es específico de la enfermedad, sintomático y de apoyo. El tratamiento requiere la consulta con un equipo de especialistas que pueden incluir pediatras, internistas, neurólogos, ortopedistas, cardiólogos, dietistas, fisioterapeutas y otros profesionales de la salud para desarrollar el plan de tratamiento. El plan de tratamiento debe estar centrado en el paciente. El asesoramiento genético es de vital importancia para las personas afectadas y sus familias.
La terapia de reemplazo de enzimas (ERT) es un tratamiento aprobado para todos los pacientes con enfermedad de Pompe. Implica la administración intravenosa de alfa-glucosidasa ácida humana recombinante (rhGAA). Este tratamiento se llama Lumizyme (comercializado como Myozyme fuera de los Estados Unidos) y fue aprobado por primera vez por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 2006. Se ha demostrado que la ERT extiende la esperanza de vida de los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil, pero estos pacientes no se curan por completo y quedan síntomas residuales. Existe alguna evidencia de que la dosis prescrita y aprobada actualmente no es suficiente en todos los pacientes. Se están buscando formas de mejorar las ERT.
La mayoría de los pacientes con formas infantiles y adultas de la enfermedad de Pompe también se benefician de la ERT. En 2021, la FDA aprobó avalglucosidasa alfa-ngpt (Nexviazyme) para tratar a pacientes de un año de edad y mayores con enfermedad de Pompe de aparición tardía. Esta terapia de reemplazo enzimático es un medicamento intravenoso que ayuda a reducir la acumulación de glucógeno.
El tratamiento adicional de la enfermedad de Pompe es sintomático y de apoyo.
Es posible que se requiera soporte respiratorio, ya que la mayoría de los pacientes tienen algún grado de problemas respiratorios y/o insuficiencia respiratoria. Las decisiones sobre la duración de la asistencia respiratoria las toman mejor los propios pacientes o los padres en consulta cuidadosa con los médicos del paciente y otros miembros del equipo de atención médica.
Dado que la enfermedad de Pompe puede debilitar los músculos que se usan para masticar y tragar, es posible que se requieran medidas adecuadas para garantizar una nutrición adecuada y un aumento de peso.
Hay investigaciones pare encontrar una terapia génica, que en la enfermedad de Pompe está dirigida a restaurar la producción y actividad de alfa-glucosidasa ácida (GAA) en tejidos cruciales como el diafragma para mejorar la capacidad respiratoria. Otros esfuerzos de terapia génica buscan restaurar la capacidad del cuerpo para producir alfa-glucosidasa ácida (GAA) mediante la transducción de una copia del gen GAA «normal» en las células del hígado del paciente (mediante administración intravenosa) o en células madre de la médula ósea extraídas del cuerpo modificada fuera del cuerpo y puesta de nuevo en el cuerpo- (HSCGT; terapia génica de células madre hematopoyéticas). En la actualidad, múltiples grupos están trabajando para hacer avanzar la terapia génica a la etapa de ensayo clínico.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad de Pompe en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Pompe disease” pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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