Última actualización:
7/18/2023
Años publicados: 2003, 2016, 2019, 2023
NORD agradece a Pawel Stankiewicz, MD, PhD, profesor y Przemyslaw Szafranski, PhD, profesor asociado en el Departamento de Genética Molecular y Humana de Baylor College of Medicine, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 23 de agosto del 2023.
La displasia capilar alveolar con desalineación de las venas pulmonares (ACDMPV) es un trastorno letal del desarrollo pulmonar rara vez diagnosticado en recién nacidos (neonatos) que está presente al nacer (congénito).
Los bebés tienen problemas respiratorios graves y potencialmente mortales (dificultad respiratoria) y presión arterial alta en los vasos sanguíneos arteriales de los pulmones (hipertensión pulmonar). Estos problemas pueden ocurrir a las pocas horas o un par de días después del nacimiento y casi todos los bebés con esta afección mueren durante el primer mes de vida.
En muy raras ocasiones, la enfermedad se presenta más tarde (forma de aparición tardía) y los bebés suelen presentar síntomas adicionales que afectan al tracto gastrointestinal, al sistema cardiovascular o al sistema genitourinario.
En la mayoría de los niños afectados, AVDMPV es causado por mutaciones en el gen FOXF1 o por una pérdida de material genético (deleciones) que incluyen el gen FOXF1. Aunque la mayoría de los casos aparecen por la primera vez en la persona afectada y no son heredados, hay casos muy raros en los que se ha informado que el ACDMPV se ha heredado.
Las señales y los síntomas, por lo general, comienzan durante los primeros días después del nacimiento y pueden incluir:
En muy raras ocasiones, es posible que los bebés no muestren signos del trastorno hasta semanas o incluso meses después del nacimiento, generalmente cuando se observa hipertensión pulmonar de gravedad variable.
Síntomas adicionales pueden incluir:
En la mayoría de los niños afectados, el ACDMPV es causado por una mutación puntual en el gen FOXF1 o por una pérdida de material genético (deleción) en el cromosoma 16q24.1 que incluye el gen FOXF1 o elementos no codificantes (promotor y potenciador específico de pulmón) que regulan la expresión de FOXF1. El gen FOXF1 se localiza en una región del brazo largo (q) del cromosoma 16.
Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación de un gen, el producto proteico puede ser defectuoso o ineficiente. Dependiendo de las funciones de la proteína, esto puede afectar a muchos sistemas de órganos del cuerpo. Para una minoría de bebés (como el 10-20%) con ACDMPV, la causa sigue siendo desconocida.
El gen FOXF1 crea una proteína que es un tipo de «factor de transcripción», lo que significa que se une a regiones específicas del ADN y ayuda a controlar la actividad de muchos otros genes (ayudan a controlar qué genes se activan y cuáles se desactivan). La proteína FOXF1 es importante en el desarrollo de los pulmones y sus vasos sanguíneos. La proteína FOXF1 también participa en el desarrollo del tracto gastrointestinal. Las mutaciones en el gen FOXF1 que causan ACD/MPV dan como resultado una proteína inactiva que no puede regular el desarrollo, lo que lleva a una formación anormal de los vasos sanguíneos pulmonares y del tracto gastrointestinal.
La ACD/MPV también puede ser causada por una eliminación (deleción) de material genético en el brazo largo del cromosoma 16 en una región conocida como 16q24.1. Esta región incluye varios genes, incluido el gen FOXF1. La deleción de una copia del gen FOXF1 en cada célula reduce la producción de la proteína FOXF1. La escasez de proteína FOXF1 afecta el desarrollo de los vasos sanguíneos pulmonares y provoca las principales características de ACD/MPV. Los investigadores sugieren que la pérdida de otros genes en esta región probablemente cause anomalías adicionales, como defectos cardíacos, que se observan en algunos bebés con este trastorno. Al igual que el gen FOXF1, estos otros genes localizados en la región 16q24.1 también proporcionan instrucciones para producir factores de transcripción que regulan el desarrollo de varios sistemas del cuerpo antes del nacimiento.
En los bebés con ACDMPV, los capilares alveolares no se desarrollan adecuadamente. «Alveolar» se refiere a los alvéolos, los millones de pequeños sacos de aire que se encuentran dispersos por los pulmones. Los capilares son vasos sanguíneos muy pequeños que conectan los alvéolos con vasos sanguíneos más grandes. Cuando una persona respira aire, el oxígeno viaja a los pulmones y a los alvéolos. Pasa a través de las paredes de los alvéolos hacia los capilares y hacia el torrente sanguíneo para ser transportado por todo el cuerpo. Además, el dióxido de carbono pasa del torrente sanguíneo a los alvéolos para ser expulsado del cuerpo cuando una persona exhala. Debido a que los capilares de los alvéolos no se desarrollan adecuadamente en los bebés con ACDMPV, el oxígeno no puede llegar a todos los tejidos del cuerpo y tampoco se puede expulsar todo el dióxido de carbono del cuerpo. Las venas pulmonares se describen como desalineadas.
Un proceso específico que puede estar asociado con ACDMPV es el cromosoma parental en el que surge el defecto genético, o sea, si el cromosoma donde está el gen FOXF1 faltante proviene del padre o de la madre. Las deleciones causantes de ACDMPV surgen de novo casi exclusivamente en el cromosoma materno 16q24.1 (o sea, el cromosoma heredado de la madre es el que tiene la deleción).
Casos muy raros de ACDMPV leve o de aparición tardía se han asociado con variantes de un solo nucleótido (SNV) no codificantes en el gen potenciador del gen FOXF1 específico del pulmón en el otro cromosoma 16. Pueden funcionar como los llamados modificadores que regulan positivamente la otra copia no afectada del gen FOXF1. En otras palabras, hay casos menos graves, de aparición tardía en que la potencia de la copia normal del gen FOXF1 es aumentada por un gen localizado en el cromosoma 16 normal.
Herencia
En la mayoría de los casos, el trastorno es esporádico, lo que significa que los cambios genéticos ocurren en el momento de la fertilización y no se heredan de los padres. Sin embargo, hay casos muy raros en los que se ha informado que el ACDMPV es hereditario y puede heredarse.
ACDMPV es un trastorno muy raro. Se desconocen la incidencia y prevalencia. En la literatura médica se han informado más de 200 personas con este trastorno. Sin embargo, muchos bebés pueden recibir un diagnóstico erróneo o no ser diagnosticados, por lo que es difícil determinar la frecuencia real de ACDMPV en la población general.
Se puede sospechar ACDMPV en cualquier bebé que presente cianosis grave (hipoxemia) y presión arterial pulmonar alta (hipertensión pulmonar) que no responda al tratamiento en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN). El diagnóstico se confirma mediante un examen histopatológico del tejido pulmonar en una biopsia (examen de amuestra del tejido) o en la autopsia (examen microscópico del tejido que se hace después de la muerte) realizado por un patólogo experimentado para detectar cambios característicos en el tejido. Las características que buscará un patólogo pueden incluir una relativa falta de capilares cerca de los alvéolos, engrosamiento de las paredes (tabiques) de los alvéolos, desalineación de las venas pulmonares y aumento de la «muscularización» de las pequeñas arterias de los pulmones (arteriolas).
Las pruebas genéticas moleculares pueden confirmar el diagnóstico de ACDMPV en aproximadamente el 80%-90% de los niños. Las pruebas genéticas moleculares pueden detectar mutaciones en el gen FOXF1 o cambios que afectan la función del gen FOXF1 y que se sabe que causan este trastorno. Esta prueba también se debe realizar a los padres para determinar si son portadores de la anomalía genética.
No hay cura todavía. El tratamiento de los bebés con ACDMPV, incluye la ventilación mecánica, el óxido nítrico y la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). Estos son tratamientos estándar para bebés con otros trastornos que causan dificultad respiratoria, pero han sido ineficaces en el tratamiento de bebés con ACDMPV. En algunos bebés mayores con ACDMPV de aparición más leve o tardía, los trasplantes de pulmón han tenido éxito.
Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias. También es fundamental el apoyo psicosocial a toda la familia.
A medida que los investigadores aprenden más sobre los factores genéticos subyacentes que causan el ACDMPV (por ejemplo, los cambios genéticos que afectan al gen FOXF1), están comenzando a surgir nuevas vías para desarrollar tratamientos. Actualmente, los investigadores están estudiando el trastorno con la esperanza de desarrollar tratamientos eficaces.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad de Pompe en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of Pulmonary Veins” pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Szafranski P, Majewski T, Yıldız Bölükbaşı E, Gambin T, Karolak JA, Cortes-Santiago N, Bruckner M, Amann G, Weis D, Stankiewicz P. Ultra-conserved non-coding sequences within the FOXF1 enhancer are critical for human lung development.
Genes Dis. 2022 May 18;9(6):1423-1426. doi: 10.1016/j.gendis.2022.05.002. eCollection 2022 Nov. PMID: 36157490
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36157490/
Szafranski P, Liu Q, Karolak JA, Song X, de Leeuw N, Faas B, Gerychova R, Janku P, Jezova M, Valaskova I, Gibbs KA, Surrey LF, Poisson V, Bérubé D, Oligny LL, Michaud JL, Popek E, Stankiewicz P. Association of rare non-coding SNVs in the lung-specific FOXF1 enhancer with a mitigation of the lethal ACDMPV phenotype.
Hum Genet. 2019 Dec;138(11-12):1301-1311. doi: 10.1007/s00439-019-02073-x. Epub 2019 Nov 4. PMID: 31686214
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31686214/
Yıldız Bölükbaşı E, Karolak JA, Gambin T, Szafranski P, Deutsch GH, Stankiewicz P. Do paternal deletions involving the FOXF1 locus on chromosome 16q24.1 manifest with more severe non-lung anomalies?. Eur J Med Genet. 2022;65(6):104519. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104519
Towe CT, White FV, Grady RM, Sweet SC, Eghtesady P, Wegner DJ, Sen P, Szafranski P, Stankiewicz P, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA. Infants with atypical presentations of alveolar capillary dysplasia with misalignment of the pulmonary veins who underwent bilateral lung transplantation. J Pediatr. 2018; Mar;194:158-164.e1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29198536
Szafranski P, Gambin T, Dharmadhikari AV. Pathogenesis of alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins. Hum Genet. 2016;135:569-586. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27071622
Dharmadhikari AV, Szafranski P, Kalinichenko VV, Stankiewicz P. Genomic and epigenetic complexity of the FOXF1 locus in 16q24.1: implications of development and disease. Curr Genomics. 2015;16:107-116. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4467301/
Szafranski P, Dharmadhikari AV, Wambach JA, et al. Two deletions overlapping a distant FOXF1 enhancer unravel the role of IncRNA LINC01081 in etiology of alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins. Am J Med Genet A. 2014;164:2013-2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24842713
Sen P, Yang Y, Navarro C, et al. Novel FOXF1 mutations in sporadic and familial cases of alveolar capillary dysplasia with misaligned pulmonary veins imply a role for its DNA binding domain. Hum Mutat. 2013;34(6):801-11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23505205
Szafranski P, Dharmadhikari AV, Brosens E, et al. Small noncoding differentially methylated copy-number variants, including lncRNA genes, cause a lethal lung developmental disorder. Genome Res. 2013;23(1):23-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23034409
Sen P, Gerychova R, Janku P, et al. A familial case of alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins supports paternal imprinting of FOXF1 in human. Eur J Hum Genet. 2013;21:474-477. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22990143
Bishop NB, Stankiewicz P, Steinhorn RH. Alveolar capillary dysplasia. Am J Respir Crit Car Med. 2011;184:172-179. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172887/
Sen P, Choudhury T, Smith EO, Langston C. Expression of angiogenic and vasculogenic proteins in the lung in alveolar capillary dysplasia/misalignment of pulmonary veins: an immunohistochemical study. Pediatr Dev Pathol. 2010;13:354-361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20331367/
Stankiewicz P, Sen p, Bhatt SS. Genomic and genic deletions of the FOX gene cluster on 16q24.1 and inactivating mutations of FOXF1 cause alveolar capillary dysplasia and other malformations. Am J Hum Genet. 2009;84:780-791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19500772/
MedlinePlus. Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins. Available at: https://medlineplus.gov/genetics/condition/alveolar-capillary-dysplasia-with-misalignment-of-pulmonary-veins/ Accessed July 18, 2023.
McKusick VA., ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No:265380; Last Update:06.04/2020. Available at: omim.org/entry/265380 Accessed July 18, 2023.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of Pulmonary Veins
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Español.
Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.
NORD y la Fundación MedicAlert se han asociado en un nuevo programa para brindar protección a pacientes con enfermedades raras en situaciones de emergencia.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/