Última actualización:
April 26, 2022
Años publicados: 2020
NORD agradece a Etienne Leveille, candidato a médico, Facultad de Medicina de la Universidad McGill, y al Prof. Dr. Nenad Blau, División de Metabolismo, Hospital Infantil Universitario de Zurich, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 2 de febrero del 2024.
La deficiencia de L-aminoácido aromático decarboxilasa (AADC) es un trastorno genético muy raro caracterizado por una disminución de la actividad de la l-aminoácido aromática descarboxilasa, una enzima implicada en la construcción (síntesis) de sustancias neurotransmisoras (dopamina y serotonina), que son responsables por la comunicación entre neuronas en el sistema nervioso.
Aunque las personas afectadas pueden parecer normales al nacer, la mayoría desarrollará síntomas durante los primeros meses de vida. La deficiencia de AADC se caracteriza por una disminución del tono muscular (hipotonía), trastornos del movimiento que incluyen movimientos anormales de los ojos (crisis oculógiras), retraso en el desarrollo, crecimiento restringido (falta de crecimiento) y alteración de la parte del sistema nervioso que controla las acciones involuntarias (sistema nervioso autónomo).
La deficiencia de AADC es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen DDC. La herencia es autosómica recesiva.
Hay medicamentos disponibles para controlar los síntomas, pero el tratamiento no siempre es efectivo y puede ser difícil lograr un régimen de tratamiento óptimo que sea efectivo para todas las personas.
Actualmente no existe cura para la enfermedad, pero se están haciendo investigaciones con terapia génica para mejorar los síntomas.
La deficiencia de AADC es un trastorno que se manifiesta temprano en la vida. Los síntomas pueden comenzar en los recién nacidos o cuando el niño tiene algunos meses.
Las señales y síntomas son muy variados en las personas afectadas. Los dos síntomas más habituales son:
También puede haber otros trastornos del movimiento, como:
Otros síntomas comunes pueden incluir:
Los síntomas menos comunes incluyen:
Muchos niños afectados no sobreviven hasta la adolescencia, pero algunos con enfermedades más leves llegan a la edad adulta. La condición de las personas afectadas puede deteriorarse con el tiempo debido a las complicaciones frecuentes, pero los síntomas en sí no tienden a empeorar con el tiempo. Algunos niños afectados eventualmente desarrollan parálisis cerebral.
La deficiencia de AADC es causada por mutaciones en un gen llamado DDC (que significa DOPA descarboxilasa, otro nombre de AADC). El gen DDC tiene las instrucciones para fabricar una proteína que es una enzima llamada AADC. Las mutaciones del gen DDC resultan en la producción de una enzima AADC disfuncional que no puede realizar sus funciones normales.
Las enzimas son un tipo de proteína ampliamente presente en el organismo y su función es facilitar y acelerar (catalizar) las reacciones químicas que deben tener lugar para que el organismo funcione correctamente. La enzima AADC cataliza reacciones químicas responsables de la formación (síntesis) de moléculas llamadas neurotransmisores que son esenciales para la adecuada comunicación entre las neuronas del sistema nervioso.
El sistema nervioso autónomo regula determinados procesos del organismo, como la presión arterial y la frecuencia respiratoria. Este sistema funciona de forma automática (autónoma), es decir, sin el esfuerzo consciente de la persona.
Los trastornos del sistema nervioso autónomo afectan cualquier parte o proceso del organismo. Pueden ser reversibles o progresar con el tiempo.
El sistema nervioso autónomo es la parte del sistema nervioso que inerva los órganos internos, y tiene dos divisiones principales: Simpática y Parasimpática.
Después de recibir información sobre el organismo y el medio externo, el sistema nervioso autónomo responde estimulando los procesos del organismo, como puede suceder a través del sistema simpático, o inhibiéndolos, como puede suceder a través del sistema parasimpático.
Los neurotransmisores afectados por la deficiencia de AADC son dopamina (implicada en el control motor, recompensa y motivación), epinefrina y norepinefrina (productos de la dopamina e implicados en el control del sistema nervioso simpático).
El sistema simpático prepara al organismo para situaciones estresantes o de emergencia, es decir, para la lucha o la huida (aumenta la frecuencia cardíaca y la fuerza de las contracciones del músculo cardíaco y ensancha (dilata) las vías respiratorias para facilitar la respiración, aumenta la fuerza muscular, produce sudor, dilata las pupilas y erecta los pelos, y hace más lentos los procesos corporales menos importantes en situaciones de emergencia, como la digestión y la micción).
La serotonina (implicada en sueño, memoria, apetito y estado de ánimo) también es afectada. La serotonina también es necesaria para la síntesis de melatonina, que participa principalmente en la regulación del ciclo de sueño-vigilia. La deficiencia de esos neurotransmisores resulta en las señales y en los síntomas característicos de la deficiencia de AADC.
Herencia
La herencia de la deficiencia de AADC es autosómica recesiva. Este tipo de trastorno genético ocurre cuando una persona hereda un gen anormal de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen mutado para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado, y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, al igual que los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La deficiencia de AADC es un trastorno extremadamente raro; En la literatura se han informado menos de 150 pacientes. La mitad de estos casos ocurren en personas asiáticas y una quinta parte en personas con ascendencia taiwanesa. Los hombres y las mujeres parecen verse afectados por igual. La deficiencia de AADC probablemente esté infradiagnosticada.
La prevalencia estimada en los EE. UU. según el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y las pruebas genéticas es aproximadamente de 1 a 3:100 000 recién nacidos vivos.
Aunque actualmente no existe cura para la deficiencia de AADC, hay medicamentos que pueden ayudar a controlar los síntomas. El régimen de medicación adecuado varía mucho entre las personas afectadas.
Existe evidencia científica limitada sobre la eficacia de la mayoría de las opciones de tratamiento debido a la rareza de la enfermedad. Cada persona afectada necesita tener un enfoque personalizado y debe ser seguido por un neurólogo pediátrico y también por muchos otros médicos especialistas para ayudar a determinar las mejores opciones de tratamiento.
Algunos de los tratamientos más utilizados incluyen medicamentos para aumentar la concentración de dopamina en el sistema nervioso (agonistas de la dopamina) o disminuir su degradación (inhibidores de la monoaminooxidasa B [MAO-B]).
Muchas veces se comienza con vitamina B6 (piridoxina) o su forma activa, fosfato de piridoxal (PLP), ya que la PLP podría aumentar la actividad residual de la enzima AADC. Se podrían considerar otros medicamentos dependiendo de la persona afectada.
Por ejemplo, se puede probar la melatonina para los trastornos del sueño, y las benzodiazepinas (una clase de medicamento que actúa como depresores del sistema nervioso central) o se pueden dar medicamentos anticolinérgicos (que contrarrestan la actividad del neurotransmisor acetilcolina) para ayudar a controlar las crisis oculógiras y otros síntomas motores.
Es muy importante que las personas afectadas con la deficiencia de AADC sean vistas por múltiples especialistas que trabajen en conjunto y de forma coordinada para el mejor manejo. Los miembros del equipo suelen incluir fisioterapeutas, logopedas, dietistas, psicólogos, trabajadores sociales y fisiatras (médicos especializados en rehabilitación).
La investigación y los ensayos clínicos actuales sobre la deficiencia de AADC se centran, en especial, en la terapia génica, cuyo objetivo es reemplazar el gen que no funciona. Esto se realiza utilizando un virus como vector. Los virus pueden insertar parte de su material genético en células humanas y utilizar la maquinaria celular humana para replicarse. Si el virus se modifica genéticamente para que el material genético que inserta en las células humanas contenga el gen DDC funcional, se podría producir una enzima AADC más funcional. Los investigadores desarrollaron estos virus y los inyectaron en regiones específicas del cerebro de niños con deficiencia de AADC. Los resultados han sido prometedores y muchos pacientes mejoraron, pero se necesita investigación adicional antes de que esta terapia sea aprobada para uso clínico.
Un medicamento llamado UPSTAZA™ (eladocagene exuparvovec) ha sido aprobado en la Unión Europea y Gran Bretaña para el tratamiento de la deficiencia de L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC) pero hasta el comienzo del 2024 no se ha aprobado en Estados Unidos.
Upstaza es una terapia génica de infiltración única indicada para el tratamiento de pacientes de 18 meses o más con deficiencia de L-Aminoácido aromático descarboxilasa (AADC) grave. Con Upstaza el defecto genético subyacente es corregido, mediante la administración de un gen DDC funcional directamente en el centro del cerebro, aumentando la enzima AADC y restaurando la producción de dopamina.
La eficacia y seguridad de Upstaza se ha demostrado en las investigaciones y su uso mostró mejoras neurológicas grandes. La administración de Upstaza se realiza mediante un procedimiento mínimamente invasivo. El método de administración de Upstaza lo realiza un neurocirujano cualificado en centros especializados en neurocirugía estereotáctica. Los efectos secundarios más comunes fueron el insomnio inicial, la irritabilidad y la discinesia (movimientos anormales e involuntarios en la cara).
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase Deficiency”para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase Deficiency, Genetic and Rare Diseases Information Center. Last updated: Jul 2017.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase Deficiency.
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