Resumen
El síndrome de Beck-Fahrner (BEFAHRS) es una afección genética muy poco frecuente que se caracteriza por discapacidad intelectual y retraso global del desarrollo asociado con otras características.1,2
Otras señales y síntomas adicionales pueden incluir tono muscular bajo (hipotonía), dificultades para alimentarse, trastornos del movimiento, convulsiones, problemas neurológicos, problemas de conducta, problemas de visión, pérdida de audición, anomalías faciales, tamaño de cabeza mayor que lo normal (macrocefalia) o menor (microcefalia). Los síntomas menos comunes incluyen problemas en el corazón (cardíacos) que están presentes al nacer (defectos cardíacos congénitos), malformaciones cerebrales y diferencias genitales y urinarias.1
El síndrome de Beck-Fahrner es causado por cambios (variantes causantes de la enfermedad) en el gen TET3.1,2
El síndrome de Beck-Fahrner se hereda de forma autosómica dominante en la mayoría de los casos.1,2
El diagnóstico se sospecha con base en las señales y síntomas que se identifiquen y se confirma con una prueba genética.
No existe cura para el síndrome de Beck-Fahrner. Sin embargo, un diagnóstico permite un seguimiento y tratamiento adecuados de los síntomas asociados.1
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Sinónimos
- BEFAHRS
- Discapacidad intelectual-dismorfismo facial-hipermobillidad articular-sordera
- TET3-BEFAHRS
- Deficiencia de TET3
- Síndrome de Beck-Fahrner relacionado con TET3
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Signos y Síntomas
La abreviatura BEFAHRS se puede utilizar para las características más comunes:1
- diferencias de comportamiento (del inglés Behavior)
- Epilepsia
- rasgos Faciales distintivos
- rasgos Autistas
- Hipotonía
- Retraso del desarrollo psicomotor
- diferencias de tamaño (del inglés Size).
El inicio, la progresión y la gravedad de los síntomas pueden variar de una persona a otra. No todas las personas con este síndrome tendrán todos los síntomas que se describen a continuación. Las señales y los síntomas que se han notificado incluyen:1,2
- Retraso en el desarrollo/discapacidad intelectual (el hallazgo más común), que varía de leve a grave
- El retraso en el desarrollo suele ser global, lo que significa que se ven afectadas dos o más áreas, incluida la motricidad gruesa, como caminar, la motricidad fina, como escribir o hablar
- La mayoría de las personas afectadas pueden hablar y caminar a los 15-36 meses
- La discapacidad intelectual puede ser leve
- Algunas personas afectadas sólo tienen dificultades de aprendizaje
- Bajo tono muscular (hipotonía) que puede empeorar los problemas de movilidad y habla
- Dificultades para alimentarse
- Rigidez muscular aumentada (espasticidad)
- Trastornos del movimiento, incluidos:
- Tics motores
- Espasmos musculares rápidos e incontrolados (tirones mioclónicos)
- Dificultad para controlar la velocidad, la distancia y el rango de movimientos (dismetría)
- Postura anormal
- Trastorno del movimiento que hace que los músculos se contraigan involuntariamente (distonía)
- Epilepsia (en aproximadamente un tercio de los pacientes) con diferentes tipos de convulsiones
- Problemas psiquiátricos y de conducta (en muchos casos) como:
- Rasgos autistas
- Ansiedad
- Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
- Depresión
- Comportamiento agresivo
- Rasgos craneales y faciales distintivos (en alrededor del 21-23% de los casos)
- Anomalías craneales
- Cabeza de tamaño aumentado (macrocefalia) en algunas personas
- Cabeza de tamaño pequeño (microcefalia) en algunas personas
- Cabeza aplanada en la parte de atrás (braquicefalia)
- Rasgos faciales distintivos
- Cara alargada
- Cara inexpresiva con mejillas hundidas, párpados caídos (ptosis bilateral) e incapacidad para elevar las comisuras de la boca debido a debilidad muscular (cara miopática)
- Frente ancha
- Surco vertical plano entre la nariz y el labio superior (filtrum liso)
- Orejas que sobresalen más de lo habitual
- Piel del párpado superior que cubre la esquina interna del ojo (pliegues epicánticos)
- Inclinación hacia debajo de los ojos
- Cejas gruesas
- Nariz corta
- Boca abierta
- Paladar (techo de la boca) arqueado
- Problemas de visión (en aproximadamente el 50 % de los casos)
- Ojos bizcos (estrabismo) (el más común)
- Dificultad para ver de cerca (hipermetropía_
- Dificultad para ver de largo (miopía)
- Movimientos anormales de los ojos (nistagmo)
- Párpados caídos (ptosis)
- Pérdida de audición
- Problemas en los músculos y huesos (musculoesqueléticos) y de las articulaciones que pueden incluir:
- Articulaciones con un amplio rango de movimiento (hipermovilidad o laxitud articular)
- Alteración de los huesos de la cadera en que la parte cóncava de la cadera no cubre completamente la cabeza o parte redonda del extremo superior del fémur (displasia de cadera)
- Curvatura anormal lateral de la columna vertebral (escoliosis)
- Anormalidades del crecimiento
- Crecimiento excesivo (en algunas personas)
- Crecimiento deficiente (en algunas personas)
- Anormalidades cerebrales, como:
- Ventrículos cerebrales grandes (los ventrículos son cavidades en el cerebro que producen y almacenan líquido cefalorraquídeo)
- Ausencia de la estructura cerebral que conecta los hemisferios cerebrales izquierdo y derecho (cuerpo calloso)
- Cerebelo pequeño (el cerebelo controla movimientos complejos como caminar y estar de pie)
- Otras características menos comunes como:
- Problemas estomacales e intestinales
- Anomalías cardíacas y vasculares
- Anomalías genitales y urinarias.
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Causas y Herencia
El síndrome de Beck-Fahrner es causado por cambios (variantes que causan enfermedades) en el gen TET3. El gen TET3 proporciona instrucciones para producir (codificar) la proteína TET3. La proteína TET3 es muy importante para que el cerebro se desarrolle y madure normalmente y para el funcionamiento de las células del cerebro (función neuronal).
En el síndrome de Beck-Fahrner, una variante patógena del gen TET3 puede resultar en una proteína TET3 que no funciona correctamente o puede provocar que no se produzca suficiente proteína, lo que en última instancia altera el desarrollo normal y causa problemas de salud.1
El síndrome de Beck-Fahrner es un trastorno mendeliano de la maquinaria epigenética (MDEM), también conocido como cromatinopatía. Todos los trastornos MDEM son causados por variantes patógenas en los genes que proporcionan las instrucciones para las proteínas implicadas en la regulación genética a través de la epigenética.2-5
El ADN (ácido desoxirribonucleico) es la molécula que transporta la información genética de una persona. La cromatina consiste en una mezcla de ADN y proteínas histonas. Las proteínas histonas empaquetan el ADN en una forma muy compacta que puede caber en el núcleo celular. La epigenética se refiere a los marcadores químicos añadidos a la cromatina (ADN o histonas) que activan o desactivan los genes sin cambiar la secuencia de ADN.3,6-7
Los genes MDEM participan en la adición, eliminación o interpretación de estas marcas químicas en el ADN que afectan el funcionamiento de los genes. En el síndrome de Beck-Fahrner hay problemas con los genes que eliminan (borran) estas marcas (por lo que se considera un trastorno del “sistema de borrado de la metilación del ADN”). Borrar estas marcas puede provocar los diversos síntomas de la enfermedad, pero aún se desconoce cómo estos cambios afectan exactamente a los diferentes tejidos del cuerpo, como el cerebro.1,3
La metilación es una reacción química en la que se añade una pequeña molécula llamada grupo metilo al ADN, las proteínas u otras moléculas y esto puede afectar la forma en que algunas moléculas actúan en el cuerpo. Por ejemplo, la metilación de la secuencia de ADN de un gen puede desactivarlo para que no produzca una proteína.3,7
Herencia
La herencia es autosómica dominante con expresividad variable.1 Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una única copia de una variante genética causante de una enfermedad para causarla. La variante genética puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un gen nuevo (de novo) alterado en la persona afectada. La expresividad variable se refiere a la variedad de señales y síntomas que pueden ocurrir en diferentes personas con la misma condición genética.
Un padre con una condición autosómica dominante tiene un 50% de probabilidades de tener un hijo con la condición. Esto es cierto para cada embarazo y tanto para hombres como para mujeres. Los niños que no heredan la variante genética no desarrollarán ni transmitirán la enfermedad. Si a alguien se le diagnostica una enfermedad autosómica dominante, sus padres también deben hacerse la prueba para saber si tienen la variante genética.
Existen algunos informes de niños afectados que tienen dos variantes causantes de la enfermedad del gen TET3, una heredada de cada padre, y que tienen características más leves del síndrome. En estas familias, la herencia puede ser autosómica recesiva, pero esto aún no está confirmado y se cree que, en la mayoría de las familias, la herencia es autosómica dominante.1,8,9 Un trastorno autosómico recesivo significa que deben estar presentes dos copias de las variantes causantes de la enfermedad para que se desarrolle la enfermedad.
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Frecuencia
El síndrome de Beck-Fahrner (BEFAHRS) se describió recientemente y es muy poco común. En 2023, había 28 personas de 16 familias que fueron reportadas en informes médicos publicados con variantes causantes de la enfermedad en TET3.2
Se cree que hay más personas afectadas por el síndrome de Beck-Fahrner que permanecen sin diagnosticar o que son diagnosticadas erróneamente con otros trastornos.
Según la Fundación Beck-Fahrner, en 2021, había alrededor de 50 personas en el mundo a las que se les había diagnosticado el síndrome de Beck-Fahrner.
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Diagnóstico
Se puede sospechar la presencia del síndrome de Beck-Fahrner cuando un niño pequeño presenta un retraso del desarrollo o una discapacidad intelectual de leve a grave Y cualquiera de las siguientes características:1
- Hipotonía generalizada de la infancia
- Dificultades para alimentarse desde la lactancia
- Trastornos del movimiento
- Convulsiones
- Problemas psiquiátricos o de conducta
- Problemas de crecimiento
- Problemas oculares
- Problemas musculares y esqueléticos
- Rasgos craneales o faciales descritos en el síndrome.
El diagnóstico se establece con la identificación de una variante causante de la enfermedad en el gen TET3 mediante pruebas genéticas.1
Una vez que se ha identificado la variante causante de la enfermedad en el gen TET3 en un miembro de la familia afectado, es posible realizar pruebas genéticas prenatales y preimplantacionales (PGT). El PGT es una forma temprana de diagnóstico genético prenatal en la que se pueden analizar los embriones para detectar variantes genéticas causantes de enfermedades y solo se utilizan para la implantación los embriones sin variantes causantes de enfermedades.2
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Tratamiento
Actualmente no existe cura ni pautas específicas para el tratamiento del síndrome de Beck-Fahrner (BEFAHRS). El tratamiento está dirigido a mejorar los síntomas que presenta la persona afectada y mejorar su calidad de vida.1
Se recomiendan cuidados de apoyo para mejorar la calidad de vida, maximizar la función y reducir las complicaciones.1
Las personas afectadas idealmente deben ser atendidas por varios especialistas que trabajan juntos como un equipo. El equipo puede incluir pediatras, neurólogos, psiquiatras, ortopedistas, oftalmólogos, gastroenterólogos y otros. Uno de los médicos del equipo debe coordinar todas las necesidades de atención médica.
Después del diagnóstico, las evaluaciones recomendadas incluyen:1
- Evaluación de problemas de crecimiento
- Evaluación neurológica, incluyendo imágenes cerebrales y electroencefalograma (EEG) para medir la actividad cerebral
- Evaluación de ortopedia/medicina física y rehabilitación con evaluación de fisioterapia y terapia ocupacional para evaluar retrasos motores y movilidad y determinar necesidades específicas
- Evaluación del desarrollo, incluyendo evaluación cognitiva y del habla, evaluación conductual y psiquiátrica
- Otras evaluaciones según sea necesario, como evaluación gastrointestinal para dificultades de alimentación y/o evaluación oftalmológica para problemas de visión y/o evaluación de problemas de audición
Se recomienda asesoramiento genético para la familia
Todos los síntomas se tratan de la misma manera que en la población general. Por ejemplo, las convulsiones se tratan con medicamentos anticonvulsivos según sea necesario. El tratamiento para los trastornos del movimiento puede incluir fisioterapia y rehabilitación, y el tratamiento para las dificultades de alimentación puede requerir la colocación de una sonda de alimentación.1
Se recomienda una intervención temprana para los niños con discapacidad intelectual y retraso del desarrollo.
Es importante que los padres y cuidadores aprendan sobre las presentaciones comunes de las convulsiones. Para obtener información sobre intervenciones no médicas y estrategias de afrontamiento para niños con diagnóstico de epilepsia, puede verse los recursos que son proporcionados por la Fundación para la Epilepsia.
Se recomienda la fisioterapia para maximizar la movilidad y reducir el riesgo de complicaciones ortopédicas de aparición posterior, como escoliosis y dislocación de cadera. Se recomienda la terapia ocupacional para las dificultades con las habilidades motoras finas que afectan la función adaptativa, como la alimentación, el aseo, la vestimenta y la escritura.1
Un psicólogo y un pediatra del desarrollo pueden ser útiles para guiar a los padres a través de estrategias adecuadas de manejo de la conducta o proporcionar medicamentos recetados, como los que se usan para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) cuando sea necesario. Un psiquiatra pediátrico puede abordar la conducta agresiva o destructiva grave.1
No se sabe si las personas con BEFAHRS tienen una menor expectativa de vida, pero la afección no es progresiva, lo que significa que no empeora con el tiempo.1,2
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Beck-Fahrner syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Referencias
1. Fahrner JA. TET3-Related Beck-Fahrner Syndrome. 2023 May 18. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK591837/ Accessed July 9, 2024.
2. Levy MA, Beck DB, Metcalfe K, et al. Deficiency of TET3 leads to a genome-wide DNA hypermethylation episignature in human whole blood [published correction appears in NPJ Genom Med. 2021 Nov 24;6(1):100. doi: 10.1038/s41525-021-00269-7]. NPJ Genom Med. 2021;6(1):92. Published 2021 Nov 8. doi:10.1038/s41525-021-00256-y https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8576018/
3. Fahrner JA, Bjornsson HT. Mendelian disorders of the epigenetic machinery: tipping the balance of chromatin states. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2014;15:269-93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4406255
4. What is epigenetics? MedlinePlus. June 11, 2021. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/howgeneswork/epigenome/ Accessed July 9, 2024.
5. Di Fede E, Grazioli P, Lettieri A, et al. Epigenetic disorders: Lessons from the animals-animal models in chromatinopathies. Front Cell Dev Biol. 2022 Sep 26;10:979512. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9548571/
6. Chromatin. National Human Genome Research Institute. May 4, 2024. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Chromatin Accessed July 9, 2024.
7. Methylation. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/methylation Accessed July 9, 2024.
8. Beck-Fahrner syndrome (BEFAHRS). Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). April 12, 2024. https://omim.org/entry/618798 Accessed July 9, 2024.
9. Beck DB, Petracovici A, He C, et al. Delineation of a human Mendelian disorder of the DNA demethylation machinery: TET3 deficiency. Am J Hum Genet. 2020;106(2):234-245. doi:10.1016/j.ajhg.2019.12.007 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7010978/
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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
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Nota: El sitio web de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD), sus bases de datos y su contenido tienen derechos de autor de NORD. Ninguna parte del sitio web de NORD, las bases de datos o los contenidos pueden copiarse de ninguna manera, incluidos, entre otros, los siguientes: descarga electrónica, almacenamiento en un sistema de recuperación o redistribución con fines comerciales sin el permiso expreso por escrito de NORD. Sin embargo, por la presente se otorga permiso para imprimir una copia impresa de la información sobre una enfermedad individual para su uso personal, siempre que dicho contenido no se modifique de ninguna manera y el crédito por la fuente (NORD) y el aviso de derechos de autor de NORD estén incluidos en la copia impresa. Cualquier otra reproducción electrónica u otras versiones impresas está estrictamente prohibida.
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