Última actualización:
7/6/2023
Años publicados: 1992, 2000, 2010. 2016, 2019, 2023
NORD agradece a Margaret Adam, MD, FAAP, FACMG, Profesora de Pediatría, División de Medicina Genética, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y Hospital Infantil de Seattle por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 10 de julio del 2023.
El síndrome de Kabuki es una enfermedad rara que afecta múltiplos órganos y sistemas del cuerpo y que se caracteriza por rasgos faciales distintivos, retraso en el crecimiento, diversos grados de discapacidad intelectual, anomalías esqueléticas y baja estatura. Pueden ocurrir muchos síntomas adicionales que afectan múltiples sistemas de órganos diferentes. Los síntomas pueden variar mucho de una persona a otra.
La mayoría de los casos del síndrome de Kabuki son causados por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen KMT2D (anteriormente MLL2) y, en menor frecuencia, en el gen KDM6A. Las pruebas genéticas clínicas están disponibles para ambos genes.
El síndrome de Kabuki fue reportado por primera vez en la literatura médica en 1981 por médicos japoneses. El trastorno se llamó originalmente síndrome del maquillaje Kabuki porque los niños afectados parecen estar maquillados al estilo que usan los actores en el kabuki, una forma de teatro japonés.
Algunas características del síndrome de Kabuki son notadas al nacer y otras se hacen evidentes a medida que pasa el tiempo. Las señales y los síntomas específicos y la gravedad de esos hallazgos pueden variar de una persona a otra. Es importante tener en cuenta que es posible que las personas afectadas no tengan todas las características que se describen a continuación. Cada persona afectada debe ser evaluada por su médico y equipo médico individualmente, de acuerdo a sus problemas específicos.
El síndrome de Kabuki es causado por variantes patogénicas en el gen KMT2D o en el gen KDM6A.
Los genes KMT2D y KDM6A son epigenéticos, y hacen parte de una clase más nueva de condiciones que afectan la “maquinaria epigenética”, a veces llamados “trastornos mendelianos de la maquinaria epigenética” (MDEM). Esto significa que, en lugar de controlar directamente una o dos características, controlan cómo se expresan una gran cantidad de otros genes, y de esa forma cómo las células de todo el cuerpo se construyen de manera continua.
Para que un gen se exprese (o lea), el ADN debe estar en una configuración “abierta”. Las proteínas llamadas histonas ayudan a mantener el ADN “abierto” (que se puede leer) o “cerrado” (que no se puede leer). Las modificaciones a las histonas ayudan a determinar si se leerá el ADN o no. El gen KMT2D coloca marcas de activación en las histonas para que se pueda leer el ADN. El gen KDM6A borra las marcas que mantienen el ADN cerrado, para que el ADN pueda abrirse y leerse. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar los detalles de cómo la modificación anormal de las histonas resulta en el desarrollo del trastorno y sus síntomas asociados.
La epigenética es el estudio de los cambios en la función de los genes que son hereditarias y que no se pueden atribuir a alteraciones de la secuencia de ADN. El término “epi” significa por encima. Es un prefijo griego. También se define como por encima de la secuencia base de ADN. En términos generales se puede comparar con los acentos de las palabras donde el ADN es el lenguaje y las modificaciones son los acentos. Las marcas epigenéticas, cambian la forma como se expresan los genes. Cualquier tipo de célula que miremos tiene patrones epigenéticos especializados.
Hay dos tipos de modificaciones: la metilación del ADN y la modificación de las histonas, que, como comentamos antes, son proteínas que tienen funciones muy importantes, no sólo estructurales, sino también en la regulación de la función del gen por su expresión. Las “firmas” o “marcas” epigenéticas” permiten detección de enfermedades, así como la monitorización de la respuesta a los distintos tratamientos.
Herencia
El síndrome de Kabuki causado por variantes en el gen KMT2D se hereda de forma autosómica dominante.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando sólo es necesaria una copia única de un gen anormal para la aparición de la enfermedad. El gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de un nuevo cambio genético en el individuo afectado (de novo). El riesgo de transmitir el gen anormal del padre afectado a la descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. La expresividad variable significa que el trastorno se expresa de manera dramáticamente diferente de una persona a otra, incluso dentro de los individuos afectados de la misma familia.
La mayoría de los casos de síndrome de Kabuki, particularmente los causados por variantes en el gen KMT2D, ocurren por primera vez en la persona afectada sin antecedentes familiares del trastorno (de novo). Sin embargo, se ha informado la aparición familiar del síndrome de Kabuki.
El síndrome de Kabuki causado por variantes del gen KDM6 se hereda de forma ligada al cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X (son 46,XX) y los hombres suelen tener un cromosoma X y uno Y (son 46,XY). Las mujeres que tienen una variante patógena en el gen KDM6A en un cromosoma X generalmente tienen características más leves del síndrome de Kabuki en comparación con los hombres que tienen una variante patógena en este gen, aunque existen excepciones. También es posible que una mujer con una variante patogénica en el gen KDM6A no tenga síntomas del síndrome de Kabuki. La mayoría de los casos de síndrome de Kabuki causados por variantes en el gen KDM6A son el resultado de un nuevo cambio genético (de novo) que no se ha heredado.
Sin embargo, es posible que una mujer con una variante en el gen KDM6A transmita la afección a sus hijos, tanto en los casos en que ella misma tiene síntomas leves o cuando no presenta síntomas del síndrome de Kabuki.
Para una mujer con una variante patogénica en el gen KDM6, el riesgo de transmitir el gen anormal a su descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres, sin embargo, las niñas pueden tener síntomas más leves o ningún síntoma de la afección. Un varón afectado transmitirá el gen anormal a todas sus hijas, pero no lo puede trasmitir a sus hijos varones.
Se desconoce la incidencia del síndrome de Kabuki, pero se estima que oscila entre 1 en 32 000 y 86 000 personas en la población general. En la literatura médica se han informado más de 400 personas afectadas que tienen síndrome de Kabuki genéticamente probado. Aunque el trastorno se informó por primera vez en Japón, desde entonces se ha informado del síndrome de Kabuki en una amplia variedad de grupos étnicos diferentes. El síndrome de Kabuki afecta a hombres y mujeres por igual.
Se han publicado criterios de diagnóstico de consenso internacional para el síndrome de Kabuki, que permiten realizar un diagnóstico cuando una persona tiene un resultado positivo en las pruebas genéticas o una combinación de ciertas características clínicas. Las características clínicas más importantes para el diagnóstico incluyen el rostro característico, las anomalías esqueléticas, las alteraciones de las yemas de los dedos, la discapacidad intelectual y la estatura baja.
Las pruebas genéticas clínicas para el síndrome de Kabuki están disponibles. Si bien es posible realizar pruebas genéticas de un gen a la vez, más comúnmente se evalúa un pequeño panel de genes al mismo tiempo (panel multigénico).
La mayoría de los paneles multigénicos incluyen la secuenciación y la evaluación de variantes de número de copias pequeñas (CNV) de los genes KMT2D y KDM6A (entre otros genes) en una sola prueba.
Si las pruebas genéticas moleculares (secuenciación y análisis de CNV) no identifican un cambio genético en KMT2D o KDM6A, o si hay una variante de significado clínico desconocido (un resultado de prueba genética que no es considerado diagnóstico) en los genes KMT2D o KDM6A, una prueba adicional denominada “firma epigenética” para esta enfermedad se puede utilizar para ayudar a determinar si la persona tiene el síndrome de Kabuki.
Aproximadamente el 20% de las personas con síndrome de Kabuki no tendrán una variante en el gen KMT2 o KDM6A. Se desconoce cuántos de estas personas tendrán una firma epigenética compatible con el síndrome de Kabuki. En estos casos se puede hacer un diagnóstico clínico basado en la identificación de hallazgos característicos, un historial detallado del paciente y una evaluación clínica completa. Los médicos buscan rasgos faciales distintivos, yemas de los dedos persistentes, tono bajo, retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual. Se pueden utilizar análisis de sangre y estudios cromosómicos para descartar otros trastornos.
No hay cura para el síndrome de Kabuki en la actualidad. El tratamiento depende de los síntomas específicos presentes en cada individuo. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Los pediatras, cirujanos, cardiólogos, endocrinólogos, especialistas dentales, patólogos del habla, especialistas que evalúan y tratan problemas de audición (audiólogos) y otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar el tratamiento de un niño afectado de manera sistemática e integral, trabajando unidos y comunicandose entre si.
La intervención temprana es importante para garantizar que los(as) niños(as) con síndrome de Kabuki alcancen su potencial de desarrollo. Los servicios especiales que pueden ser beneficiosos incluyen educación especial de recuperación, terapia física y ocupacional y terapia del habla. En algunos casos, se puede utilizar la terapia de integración sensorial, en la que se hacen ciertas actividades sensoriales para ayudar a regular la respuesta a los estímulos sensoriales.
En algunos casos del síndrome de Kabuki hay dificultades de alimentación graves y se puede necesitar la colocación de una sonda gastronómica.
En casos raros de deficiencia parcial de la hormona del crecimiento, los niños afectados pueden responder al tratamiento con terapia suplementaria con hormona del crecimiento. La terapia con hormona del crecimiento también se puede considerar en personas de baja estatura sin deficiencia documentada de la hormona del crecimiento.
Dependiendo de los síntomas puede ser necesario que se necesiten varios especialistas. Por ejemplo, los defectos cardíacos pueden requerir un cardiólogo pediátrico. Varias anomalías asociadas con el síndrome de Kabuki pueden tratarse con métodos convencionales según lo recomendado por un especialista. Por ejemplo, la pérdida de audición se puede tratar con cirugía o audífonos. Complicaciones adicionales como dislocación de cadera, escoliosis, defectos cardíacos y paladar hendido también pueden tratarse quirúrgicamente.
Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias.
Ha habido un gran interés tanto por parte de los investigadores como de las compañías farmacéuticas en el desarrollo de posibles terapias dirigidas (medicamentos) que puedan cambiar (o corregir) las marcas epigenéticas en las personas con síndrome de Kabuki.
Por ejemplo:
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre el síndrome de Kabuki en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el tsíndrome de Kabukirmino “Kabuki syndrome” pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Para obtener informaciones adicionales sobre el síndrome de Kabuki contacte:
Margaret Adam, MD
4800 Sand Point Way NE
PO Box 5371/OC.9.850
Seattle, WA 98105
Teléfono: 206-987-1248
Fax 206-987-2495
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
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