Última actualización:
8/16/2025
Años publicados: 2025
NORD agradece sinceramente a Maheen Farooqi, MS, Amanda Mitchell, MS y Caitlin Silva, MS, del Programa de Maestría en Genética Humana y Asesoramiento Genético de la Universidad de Stanford, Hetanshi Naik, PhD, MS, CGC, Profesora Asociada, Departamento de Genética, Universidad de Stanford, y Lisbeth Tranebjærg, MD, PhD, Profesora de Genética Médica y Audiología Genética, Departamento de Genética Clínica, The Kennedy Center y Universidad de Copenhague, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, NORD, el 13 de agosto del 2025.
El síndrome de sordera-distonía-neuronopatía óptica (síndrome DDON), también conocido como síndrome de Mohr-Tranebjaerg, es un trastorno genético raro y progresivo caracterizado por pérdida de audición (sordera), un trastorno del movimiento (distonía) y daño del nervio óptico (neuronopatía óptica).
El síndrome DDON afecta principalmente al sistema nervioso y a los sentidos de la visión y de la audición. En las primeras etapas, los niños pueden presentar problemas de audición que normalmente aparecen antes de que comience el habla (prelingualmente). A medida que los niños con DDON crecen, pueden desarrollar problemas de movimiento o de coordinación (ataxia o distonía) durante la adolescencia. Alrededor de los 20 años, pueden comenzar a tener problemas de visión (atrofia óptica) y, hacia los 40 años, algunos pueden presentar pérdida de memoria (demencia). Los cambios de humor o problemas de comportamiento (síntomas psiquiátricos o paranoia) pueden comenzar en la infancia y empeorar con la edad.², ³
El síndrome DDON es causado por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en un gen específico localizado en el cromosoma X llamado TIMM8A o por una pérdida de un segmento del cromosoma X (Xq22.1) que incluye el gen TIMM8A y genes cercanos (deleción génica contigua en Xq22.1).
La herencia es ligada al cromosoma X recesiva, lo que significa que afecta principalmente a varones. Las mujeres pueden ser afectadas, pero, por lo general, presentan síntomas clínicos menos severos.¹
Los problemas auditivos son una característica distintiva del síndrome DDON, y los otros síntomas pueden variar en gravedad y velocidad de progresión. La esperanza de vida usualmente no se ve afectada, aunque puede variar, incluso entre miembros afectados de la misma familia.
El tratamiento se enfoca en aliviar los síntomas más que en curar la afección. Esto incluye entrenamiento en lenguaje de señas táctil, terapia física y ocupacional, y abordaje de los problemas de comportamiento. Los audífonos y los dispositivos electrónicos que ayudan a las personas con pérdida auditiva severa o sordera a oír sonidos (implantes cocleares) pueden ser beneficiosos para algunas personas. El apoyo de trabajadores sociales con experiencia en discapacidad sensorial dual (sordoceguera) y la coordinación de la atención entre distintos especialistas son muy importantes.
La combinación de pérdida auditiva y problemas visuales graves puede dificultar la comunicación de las personas afectadas, especialmente con el pasar de los años, por lo que la atención se centra en el manejo de los síntomas individuales y en brindar un apoyo continuo.2,4
Los síntomas del síndrome DDON varían entre las personas afectadas. No todas las personas presentan todos los síntomas descritos a continuación ni los experimentan de la misma manera. Los síntomas pueden incluir: 2, 5-9
Otras señales y síntomas incluyen:
Las imágenes médicas (MRI, CT, PET) muestran pérdida progresiva de tejido y células cerebrales (neuronas) que se conoce como atrofia cerebral generalizada y zonas de bajo metabolismo energético, especialmente en las regiones del cerebro conocidas como el núcleo estriado derecho y la corteza parietal, junto con atrofia del lóbulo occipital. Las pruebas de imágenes neurológicas revelan alteraciones en las vías auditivas y ópticas centrales. Se observan microcalcificaciones y muerte celular neuronal en distintas regiones.
Algunas mujeres de familias con varones afectados pueden presentar sordera leve y distonía focal, contracciones musculares involuntarias y repetitivas en una zona específica del cuerpo.
El síndrome DDON es causado por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen TIMM8A (también conocido como gen DDP o DDP1).¹⁰ El gen TIMM8A proporciona instrucciones para crear una proteína que se encuentra en las mitocondrias, estructuras pequeñas dentro de las células que ayudan a producir energía para que la célula funcione adecuadamente. La proteína TIMM8A trabaja junto con una proteína llamada TIMM13 para transportar y entregar proteínas dentro de la mitocondria (transporte proteico).¹¹
Cuando hay una mutacion en el gen TIMM8A la proteína TIMM8A no funciona correctamente y se altera el transporte proteico en las mitocondrias. Todavía no está claro por qué esta alteración causa los signos y síntomas del síndrome DDON.¹²
Algunas personas con DDON no tienen una mutación en el gen TIMM8A, sino que tienen una falta (deleción) del gen completo debido una pérdida de un segmento del cromosoma X (el segmento Xq22.1, que significa un pedazo identificado como 22.1 en el brazo largo (q) del cromosoma X) que incluye el gen TIMM8A y otros genes cercanos (deleción génica contigua en Xq22.1).¹³ Si se pierde el gen TIMM8A, a veces otros genes cercanos también pueden estar total o parcialmente ausentes.¹⁴
La pérdida de un gen cercano, BTK, causa una condición llamada agammaglobulinemia ligada al X (XLA). El gen BTK codifica una proteína (gammaglobulina) implicada en el desarrollo de células inmunes (células B) que combaten infecciones bacterianas. Las personas con XLA tienen mayor riesgo de tener infecciones bacterianas recurrentes. Cuando hay una deleción que afecta tanto el gen TIMM8A como el gen BTK, la persona presentará síntomas de ambos trastornos: DDON y XLA.¹⁵
Herencia
Dado que el gen TIMM8A está en el cromosoma X, el síndrome DDON sigue un patrón de herencia ligada al X. Los trastornos genéticos ligados al X son causados por mutaciones en genes ubicados en el cromosoma X y afectan principalmente a los varones.
Las mujeres tienen dos cromosomas X, por lo que si solamente un cromosoma X presenta una mutación, es posible que no desarrollen síntomas (el otro X puede compensar), tengan síntomas leves, o presenten síntomas diferentes a los varones. Los hombres, que sólo tienen un cromosoma X (heredado de su madre), desarrollarán la enfermedad si ese X contiene una mutación.
Si un varón afectado puede tener hijos, transmitirá la variante a todas sus hijas (todas serán portadoras obligadas del trastorno ligado al X), pero ninguno de sus hijos heredará el gen afectado (ya que los hijos varones reciben el cromosoma Y del padre).
Las mujeres portadoras tienen un 50% de probabilidad en cada embarazo de transmitir el cromosoma X con la variante patogénica.
Se desconoce el número exacto de personas con síndrome DDON. En 2012, se reportó que 91 individuos de 37 familias habían sido identificados con el síndrome DDON en estudios publicados y no publicados.¹⁶ Afecta predominantemente a varones debido a su herencia ligada al X, y se ha identificado en personas de todo el mundo.
Hasta la fecha, no existen criterios diagnósticos formales para el síndrome DDON. El diagnóstico puede sospecharse con base en los rasgos clínicos, como pérdida auditiva congénita profunda, posiblemente combinada con infecciones bacterianas recurrentes en niños. El diagnóstico de DDON se confirma mediante pruebas genéticas:¹⁶
Dependiendo de las características clínicas y de la historia familiar, puede ordenarse una secuenciación del genoma completo (WGS) o una prueba específica del gen TIMM8A.²
Actualmente, no existen tratamientos que curen el síndrome DDON, por lo que las personas con DDON reciben tratamiento para los síntomas específicos que presentan.² Esto puede requerir el apoyo de múltiples especialistas médicos.
Una vez confirmado el diagnóstico, debe realizarse una evaluación audiológica y del lenguaje para determinar el grado y tipo de pérdida auditiva, así como las necesidades en el habla. Estas evaluaciones deben repetirse anualmente, con intervenciones como entrenamiento auditivo y del habla, lenguaje de señas y otros servicios auditivos según la necesidad.
Dado que se trata de una neuropatía auditiva, los audífonos no son eficaces en muchos casos, y puede considerarse un implante coclear para recuperar cierta percepción del sonido.
Después del diagnóstico, también se recomienda una evaluación de la agudeza visual. Se deben aplicar tratamientos estándar como lentes correctivos y otros apoyos visuales, con seguimiento oftalmológico regular dependiendo del avance de la pérdida visual.
Además, una evaluación del desarrollo puede facilitar el acceso a intervenciones tempranas y recursos educativos especiales. Un pediatra especializado en desarrollo puede asegurar el acceso a servicios que garantizan adaptaciones y servicios especializados en la educación.²⁵
Médicos ortopédicos, terapeutas físicos y ocupacionales pueden evaluar y proporcionar apoyo para mejorar habilidades motoras afectadas por distonía y/o ataxia, con seguimiento regular según los síntomas. Un examen neurológico permite monitorear la progresión de la distonía y/o ataxia con el tiempo, y los neurólogos pueden indicar opciones farmacológicas.
Se recomienda una evaluación neuropsiquiátrica para personas con problemas psiquiátricas o problemas de comportamiento, con el apoyo psiquiátrico adecuado.
También se recomienda el asesoramiento genético para las familias afectadas por el síndrome DDON.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome” o “Mohr-Tranebjaerg syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
1. Swerdlow RH, Wooten GF. A novel deafness/dystonia peptide gene mutation that causes dystonia in female carriers of Mohr-Tranebjaerg syndrome. Ann Neurol. 2001;50(4):537-540. doi:10.1002/ana.1160
2. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. Updated November 21, 2019. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993-2025. Published February 6, 2003. Accessed February 4, 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1216/ Accessed July 29, 2025.
3. Tranebjaerg L, Schwartz C, Eriksen H, et al. A new X linked recessive deafness syndrome with blindness, dystonia, fractures, and mental deficiency is linked to Xq22. J Med Genet. 1995;32(4):257-263. doi:10.1136/jmg.32.4.257
4. Binder J, Hofmann S, Kreisel S, et al. Clinical and molecular findings in a patient with a novel mutation in the deafness-dystonia peptide (DDP1) gene. Brain J Neurol. 2003;126(Pt 8):1814-1820. doi:10.1093/brain/awg174
5. Scribanu N, Kennedy C. Familial syndrome with dystonia, neural deafness, and possible intellectual impairment: clinical course and pathological findings. Adv Neurol. 1976;14:235-243.
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7. Sousa E, Abreu M, Tkachenko N, Rocha J, Falcão Reis C. Case report: Mohr-Tranebjaerg syndrome: hearing impairment as the onset of an insidious disorder with high recurrence risk. Front Neurol. 2023;14:1161940. doi:10.3389/fneur.2023.1161940
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10. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 300356, Date Last Edited:8/14/2023. https://omim.org/entry/304700 Accessed July 29, 2025.
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