Última actualización:
7/15/2025
Años publicados: 2025
NORD agradece enormemente al Dr. Fumihiko Urano, MD, PhD, Profesor Samuel E. Schechter de Medicina, Director de la Clínica e Investigación de Síndrome de Wolfram y Trastornos Relacionados, Escuela de Medicina de la Universidad de Washington/Hospital Barnes-Jewish, BJC Health Care, por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, NORD, el 15 de julio del 2025.
El síndrome de Wolfram es una enfermedad genética rara caracterizada por una forma atípica de diabetes junto con otros problemas de salud graves.
Las personas con síndrome de Wolfram suelen desarrollar diabetes, pérdida de visión por daño al nervio óptico y problemas progresivos del cerebro y los nervios. Muchas personas también desarrollan pérdida auditiva, problemas de la vejiga, trastornos hormonales que afectan el equilibrio hídrico y ansiedad.
El sindrome de Wolfram se clasifica en dos subtipos. El subtipo 1 es causado por cambios (mutaciones variantes) en un gen llamado WFS1 y es el más común. El subtipo 2 es causado por mutaciones en el gen llamado CISD2. La herencia es autosómica recesiva en la mayoría de los casos.
Dado que actualmente no existen tratamientos que puedan ralentizar o detener la progresión de la enfermedad, el diagnóstico temprano y el cuidado por parte de un equipo de distintos especialistas médicos es muy importante.
Nota: El término “trastorno del espectro WFS1” se refiere al síndrome de Wolfram tipo 1 (trastorno clásico del espectro WFS1), causado por cambios en ambas copias del gen WFS1 (variantes patogénicas homocigotas), y a una enfermedad similar al síndrome de Wolfram llamada también síndrome de Wolfram tipo 1 con herencia autosómica dominante, causada por cambios en solo una copia (variante patogénica heterocigota) del gen WFS1.
Algunos reportes sugieren que hay una forma mitocondrial del síndrome de Wolfram.
El síntoma más temprano suele ser diabetes mellitus de inicio infantil, típicamente alrededor de los seis años. En niños con este tipo de diabetes, a diferencia de la diabetes tipo 1 más común: 4,5
Alrededor de los 11 años, el nervio óptico se debilita y se atrofia (atrofia del nervio óptico), lo que causa pérdida progresiva de la visión. A medida que los niños afectados crecen, hacia la adolescencia o adultez temprana, pueden aparecer otros señales y síntomas, tales como: 4,5
A medida que la enfermedad progresa, los problemas neurológicos se agravan.6 Estos pueden incluir: 4
La disfunción del sistema nervioso autónomo, que altera las funciones automáticas del cuerpo (ritmo cardíaco, digestión, vaciado vesical y regulación de la temperatura), puede contribuir a los problemas vesicales, así como provocar problemas gastrointestinales, estreñimiento, dificultad para tragar, ahogamiento, diarrea y respuestas anormales a la temperatura (por ejemplo, sobrecalentamiento).
Las imágenes cerebrales muestran que el tronco encefálico, el cerebelo y los nervios ópticos son más pequeños de lo normal, y estas diferencias tienden a empeorar con el tiempo.
Estas complicaciones afectan gravemente la calidad de vida y suelen reducir la esperanza de vida a entre finales de los 20 y principios de los 40 años.4
Otras señales y síntomas que se han informado con menor frecuencia incluyen: 6,7,8
Las personas con síndrome de Wolfram tipo 2 suelen desarrollar úlceras gástricas y problemas de sangrado además de las señales y síntomas descritas como habituales del trastorno.
El síndrome de Wolfram tipo 1, el más común, es causado por mutaciones (variantes patogénicas) en el gen WFS1 y el síndrome de Wolfram tipo 2 por mutaciones en el gen WFS2 (CISD2).
El gen WFS1 produce una proteína llamada wolframina, que ayuda a mantener el equilibrio de calcio dentro de las células. La wolframina se sitúa en la membrana de un orgánulo llamado retículo endoplásmico (RE). El RE funciona como una fábrica y centro de envío, plegando y dando forma a nuevas proteínas para que funcionen correctamente y luego enviándolas a donde se necesiten. Al ayudar a controlar los niveles de calcio en el RE, la wolframina respalda esta maquinaria de plegado de proteínas. En el páncreas, por ejemplo, la wolframina ayuda a convertir la proinsulina (precursor inactivo) en insulina madura. El síndrome de Wolfram se reconoce como un modelo de “disfunción del retículo endoplásmico (RE)”.9,10 La investigación ha demostrado que los problemas en el RE también llevan a una disfunción mitocondrial secundaria.10-13
La interacción entre estas dos vías de estrés celular, RE y mitocondrias, desempeña un papel clave en el proceso de la enfermedad.
El gen CISD2 produce una proteína CISD2 demasiado corta que no puede realizar su función normal. Sin una CISD2 funcional, las mitocondrias de la célula no se mantienen correctamente y se degradan gradualmente. Cuando las mitocondrias fallan, las células pierden la energía que necesitan para sobrevivir y eventualmente mueren. Esta pérdida de energía afecta más a las células con mayores demandas, como las neuronas del cerebro, los nervios ópticos y los nervios que controlan el tracto digestivo, por lo que estos tejidos son los más vulnerables.6
Las personas con mutaciones en el gen CISD2 suelen desarrollar úlceras gástricas y problemas de sangrado además de las características habituales del trastorno. Hasta la fecha, los investigadores no saben exactamente por qué ocurren estas complicaciones gastrointestinales.6
En la mayoría de los casos la herencia es autosómica recesiva, aunque existen formas dominantes.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una variante de un gen causante de la enfermedad de cada progenitor. Si recibe un gen normal y un gen mutado, será portadora pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan la variante y tengan un hijo o hijo afectado(a) es del 25% en cada embarazo. El riesgo de que el niño sea portador como los padres es del 50%, y de que reciba genes normales de ambos progenitores es del 25%. El riesgo es el mismo para varones y mujeres.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando basta una sola copia de una mutación para causar la enfermedad. La copia mutada puede heredarse de cualquiera de los padres o surgir de novo en el individuo afectado. El riesgo de transmitir la variante de un progenitor afectado a un hijo o una hija es del 50% en cada embarazo. El riesgo es igual en varones y mujeres.
Se estima que el síndrome de Wolfram afecta a aproximadamente 1 de cada 200,000 a 1 de cada 700,000 personas, según la fuente.4,5 Sin embargo, el número real podría ser mayor porque las formas más leves suelen subdiagnosticarse. Una estimación común es 1 en 500,000, lo que implicaría entre 1,000 y 1,500 personas con síndrome de Wolfram en Estados Unidos. Otras estimaciones lo sitúan en 1/100,000 en América del Norte, lo que equivaldría a unos 3,000 afectados en EE. UU.11
Investigaciones recientes sugieren que una forma más leve del síndrome de Wolfram es más común en la población judía asquenazí, donde la frecuencia de portadores es de aproximadamente el 3%.10 Esto subraya la importancia de aumentar la concienciación y mejorar el diagnóstico temprano en poblaciones de riesgo.
Se sospecha síndrome de Wolfram cuando un niño desarrolla diabetes de inicio temprano de tipo no autoinmune y posteriormente presenta atrofia del nervio óptico u otros problemas neurológicos. Si aparecen diabetes y pérdida de visión, especialmente antes de los 18 años, hay una alta sospecha de síndrome de Wolfram.
El diagnóstico definitivo requiere pruebas genéticas. La mayoría de los afectados tienen dos variantes patogénicas (mutaciones) en el gen WFS1, una heredada de cada progenitor. Si solamente se encuentra una copia mutada en una persona que tiene síntomas característicos, puede requerirse pruebas adicionales, como análisis de los padres o estudios de transcriptómica del gen. La transcriptómica es el estudio de todos los transcritos de ARN (transcriptoma) en una célula o tejido. Se enfoca en analizar la expresión génica, es decir, qué genes se están activando y desactivando en un momento dado, y en qué cantidades. Esto permite comprender cómo funcionan los genes, cómo se regulan y cómo su expresión puede cambiar en diferentes condiciones, como enfermedades o respuestas ambientales.
Un pequeño número de casos se debe a mutaciones en el gen CISD2, que suelen asociarse con sangrado gastrointestinal o úlceras, características no habituales en el síndrome de Wolfram relacionado con WFS1.
La gravedad de la enfermedad varía según el tipo y la ubicación de las mutacopmes en el gen WFS1. Las personas con dos variantes de pérdida de función (por ejemplo, cambios sin sentido o de desplazamiento de marco) suelen presentar inicio más temprano y progresión más rápida. Ciertas variantes “in-frame” localizadas en los dominios transmembrana de la proteína también tienden a causar una enfermedad más grave que las variantes fuera de estas regiones. Conocer el tipo especifico de la mutación genética ayuda a predecir la evolución de la enfermedad y a orientar estrategias de tratamiento individualizadas.5
Actualmente no existen tratamientos aprobados que detengan o reviertan la progresión del síndrome de Wolfram. Para el mejor manejo se necesita un equipo de especialistas que deben trabajar como un equipo y de forma coordinada. El manejo está centrado en aliviar los síntomas, vigilar de cerca la evolución de la enfermedad y proporcionar cuidados de apoyo mientras se desarrollan tratamientos que puedan ralentizar o detener el trastorno. Es importante evaluar y tratar regularmente los siguientes sistemas corporales:
Endocrino
La mayoría de las personas con síndrome de Wolfram presentan diabetes con péptido C positivo y autoanticuerpos negativos, lo que indica producción residual de insulina y diabetes no autoinmune. Se recomienda el uso de bomba de insulina y monitoreo continuo de glucosa (CGM). Algunos pacientes también pueden beneficiarse de agonistas del receptor GLP-1, según la función pancreática restante.14-16
La deficiencia de vasopresina-arginina (diabetes insípida central), cuando está presente, suele tratarse con desmopresina. Sin embargo, evaluar síntomas como sed y poliuria puede resultar difícil en pacientes con vejiga neurógena y diabetes, por lo que se deben controlar regularmente los niveles de sodio para prevenir hiponatremia (bajos niveles de sodio).
El hipogonadismo se trata con enfoques estándar de sustitución hormonal. Además, se debe monitorizar la función tiroidea, el crecimiento y el desarrollo puberal con regularidad.
Oftalmológico y auditivo
La pérdida de visión en el síndrome de Wolfram se debe a atrofia del nervio óptico, no a daño retiniano. Se recomienda un examen ocular completo anual, que incluya tomografía de coherencia óptica (OCT), pruebas de campo visual, evaluación de visión de colores y potenciales evocados visuales. No existen tratamientos probados para la atrofia del nervio óptico, pero en algunos casos los médicos pueden indicar el medicamento idebenona o coenzima Q10 (CoQ10), aunque la evidencia de su efectividad es limitada.16
La pérdida auditiva suele ser progresiva y afecta primero los sonidos de alta frecuencia. Se recomienda una evaluación auditiva cada 1–2 años. Muchas de las personas afectadas se benefician de audífonos o, en casos más severos, implantes cocleares.
Neurológico y psiquiátrico
Los síntomas neurológicos son a menudo el aspecto más difícil de manejar del síndrome de Wolfram. La ataxia cerebelosa y la disfunción del tronco encefálico pueden causar apnea central del sueño y disfagia. Se recomienda evaluación regular por un neurólogo y un especialista en lenguaje y deglución. Si se sospecha disfagia, deben realizarse estudios de deglución. Los estudios de sueño ayudan a detectar la apnea central, que puede requerir ventilación no invasiva o, en algunos casos, traqueostomía.
Las condiciones psiquiátricas como la ansiedad y la depresión suelen responder bien a los tratamientos estándar. La función cognitiva suele ser normal en las primeras etapas de la enfermedad.
Urológico
La vejiga neurógena y otros problemas urinarios son comunes. Es importante realizar evaluaciones regulares con estudios urodinámicos, imágenes renales y pruebas de función vesical para detectarlos y manejarlos tempranamente.
Las opciones de tratamiento pueden incluir medicamentos anticolinérgicos, inyecciones de toxina botulínica en la vejiga, cateterismo intermitente, implantes de estimulación neural o, en algunos pacientes, cirugía, según la gravedad de los síntomas y la respuesta al tratamiento.
Registros de pacientes y estudios observacionales
El Registro y Estudio Clínico Internacional de Síndrome de Wolfram, Wolfram Syndrome International Registry and Clinical Study, con sede en la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, recopila datos clínicos y biospecímenes de personas con síndrome de Wolfram confirmado o sospechado. El registro apoya estudios de historia natural y ayuda a diseñar mejores ensayos clínicos. La participación es voluntaria y está abierta a individuos de todo el mundo.
Varios ensayos clínicos e investigaciones están en curso para desarrollar terapias potenciales y mejorar la comprensión de la enfermedad. Se anima a los pacientes y familias a consultar con sus médicos y coordinadores de investigación antes de inscribirse en cualquier estudio.
Múltiples centros académicos y compañías farmacéuticas están llevando a cabo o han completado recientemente ensayos clínicos dirigidos a la biología subyacente del síndrome de Wolfram.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Wolfram syndrome ” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
En inglés:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Wolfram syndrome.
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
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Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/medicalert-assistance-program/Asegurarse de que los pacientes y los cuidadores estén equipados con las herramientas que necesitan para vivir su mejor vida mientras manejan su condición rara es una parte vital de la misión de NORD.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/rare-disease-educational-support/Este programa de asistencia, primero en su tipo, está diseñado para los cuidadores de un niño o adulto diagnosticado con un trastorno raro.
Aprende más https://rarediseases.org/patient-assistance-programs/caregiver-respite/No patient organizations found related to this disease state.
