NORD agradece sinceramente a Jeffrey A. Medin, PhD, Departamentos de Pediatría y Bioquímica, Medical College of Wisconsin, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, parte de NORD, el 28 de marzo del 2025.
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Los trastornos relacionados con ASAH1 son un grupo de enfermedades extremadamente raras causadas por cambios (variantes) en el gen ASAH1.
Los trastornos relacionados con ASAH1 pueden entenderse mejor como un espectro de enfermedades que pueden afectar a una persona de manera muy diferente a como afecta a otra. Esto es cierto incluso entre miembros de la misma familia. Las señales y síntomas, y su gravedad y la edad de inicio pueden variar mucho y pueden ir de leves a graves.
La forma más común de trastorno relacionado con ASAH1 se llama enfermedad de Farber, la cual puede presentarse de varias formas diferentes. La presentación más común incluye tres síntomas principales, pequeños bultos debajo de la piel (nódulos subcutáneos), enfermedad articular y voz ronca. Algunas personas tienen síntomas adicionales o diferentes que pueden incluir problemas cardíacos, neurológicos o respiratorios.
Una forma específica de los trastornos relacionados con ASAH1 se llama atrofia muscular espinal con epilepsia mioclónica progresiva (SMA-PME), que se caracteriza por debilidad y degeneración muscular, específicamente en las piernas, así como convulsiones.
Las variantes en el gen ASAH1 resultan en la deficiencia de la enzima ceramidasa ácida. Las enzimas son proteínas especializadas que inducen reacciones bioquímicas en el cuerpo. La enzima ceramidasa ácida es necesaria para ayudar a descomponer ciertas sustancias grasas llamadas ceramidas. Las ceramidas tienen una amplia gama de funciones biológicas. Cuando hay una reducción de la actividad de la ceramidasa ácida, las ceramidas se acumulan de forma anormal en las células y en los tejidos del cuerpo. Esto puede causar una variedad de señales y de síntomas dependiendo de dónde y de cuánto se acumulen.
Los trastornos relacionados con ASAH1 se heredan de manera autosómica recesiva.
Actualmente no existe cura. El tratamiento se centra en aliviar los síntomas.
Los trastornos relacionados con ASAH1 son parte de un grupo de aproximadamente 70 enfermedades metabólicas hereditarias conocidas como enfermedades de almacenamiento lisosomal (LSDs, por sus siglas en inglés). Los lisosomas son unas estructuras celulares que funcionan como las principales unidades de digestión y reciclaje dentro de las células. Las enzimas dentro de los lisosomas metabolizan o digieren componentes celulares, como carbohidratos, proteínas y grasas, y los convierten en sus unidades básicas, que luego pueden reciclarse. Las células y órganos sanos están constantemente descomponiendo, reciclando y formando nuevos componentes celulares.
En las personas con estos trastornos, incluidos los trastornos relacionados con ASAH1, una deficiencia o un funcionamiento incorrecto de las enzimas lisosomales resulta en la acumulación anormal de sustancias como materiales grasos llamados lípidos. Cuando las células no pueden descomponer estas sustancias grasas, pueden acumularse en diversos tejidos, como huesos, articulaciones, cerebro, corazón, bazo o hígado, y provocar los síntomas que presentan las personas afectadas.
Los síntomas de los trastornos relacionados con ASAH1 son muy variables. Las señales y los síntomas específicos, la edad de inicio, la progresión, la gravedad del trastorno y los sistemas de órganos afectados suelen variar de una persona a otra. Los trastornos relacionados con ASAH1 pueden causar complicaciones muy graves. A veces los síntomas pueden comenzar en la infancia y empeoran progresivamente en los niños en distintos grados. En algunas personas, el trastorno puede no diagnosticarse hasta la edad adulta.
La enfermedad de Farber la presentación más común de un trastorno relacionado con ASAH1. Históricamente, la enfermedad de Farber se ha clasificado en subtipos según la edad de inicio, los síntomas específicos y la gravedad. Sin embargo, actualmente se considera que estos trastornos son mejor entendidos como un espectro de enfermedades que van desde formas leves, que pueden no diagnosticarse hasta la adultez, hasta formas que causan complicaciones graves e incluso potencialmente mortales en la infancia.
Enfermedad de Farber Tipo 1
La forma clásica, a veces llamada enfermedad de Farber tipo 1, se caracteriza por tres síntomas principales, la formación de los nódulos debajo de la piel, la deformidad articular y la ronquera. Estos síntomas son causados por los nódulos.
Cuando los nódulos afectan otros órganos puede haber problemas en estos órganos y resultar en los siguientes problemas de salud:
Enfermedad de Farber Tipo 2
Esta forma también se caracteriza por la tríada clásica descrita anteriormente, es decir, los nódulos debajo de la piel, los problemas articulares y la ronquera debido a los nódulos en la laringe. Sin embargo, los problemas neurológicos pueden estar presentes, pero suelen ser menos graves que en el tipo 1. También pueden presentarse convulsiones que tienden a aumentar en frecuencia con el tiempo.
Enfermedad de Farber Tipo 3
El síntoma principal de esta forma es la enfermedad articular. Las personas afectadas desarrollan hinchazón y dolor en las articulaciones afectadas que puede progresar y causar contracturas. Alrededor de la mitad de las personas afectadas también tienen problemas neurológicos y puede haber déficit cognitivo.
Enfermedad de Farber Tipo 4
Esta es una forma grave del trastorno en la que las ceramidas se acumulan en varios órganos del cuerpo provocando un agrandamiento severo, como una hepatomegalia y esplenomegalia importantes. El trastorno suele ser mortal durante los primeros días o semanas de vida.
Enfermedad de Farber Tipo 5
Esta forma del trastorno se caracteriza por un desarrollo normal durante aproximadamente de 6 meses a 1 año. Posteriormente, los lactantes afectados desarrollan una variedad de problemas neurológicos y pueden perder habilidades previamente adquiridas (regresión), incluida la capacidad del habla y convulsiones que son difíciles de tratar, así como parálisis parcial de las piernas (paraparesia). Pueden aparecer algunos nódulos cutáneos. Los pulmones generalmente no son afectados.
Atrofia Muscular Espinal con Epilepsia Mioclónica Progresiva (SMA-PME)
Esta es una forma distinta del trastorno relacionado con ASAH1 caracterizada por debilidad muscular, conocida como atrofia muscular espinal (SMA) y por convulsiones.
Algunas personas afectadas con SMA-PME desarrollan síntomas adicionales, como movimientos involuntarios y rítmicos de una parte del cuerpo (temblores), problemas neurológicos que pueden causar un deterioro cognitivo o incluso pérdida auditiva neurosensorial, que es una pérdida de audición causada porque los nervios del oído no pueden transmitir correctamente el sonido al cerebro y no por problemas en el oído en sí.
Los niños con SMA-PME generalmente no desarrollan los nódulos cutáneos característicos de la enfermedad de Farber. Sin embargo, al menos un caso descrito en la literatura médica presentó síntomas que se superponen entre la enfermedad de Farber y la atrofia muscular espinal con epilepsia mioclónica progresiva.
Los trastornos relacionados con ASAH1 son causados por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen ASAH1. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel crítico en muchas funciones del cuerpo. Cuando un gen esta mutado, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente, estar ausente o producirse en exceso. Dependiendo de las funciones de la proteína, esto puede afectar a muchos sistemas de órganos del cuerpo.
El gen ASAH1 proporciona instrucciones (codificar) para producir una enzima llamada ceramidasa ácida. Esta enzima se encuentra en los lisosomas, que son compartimentos celulares que digieren y reciclan materiales. Dentro de los lisosomas, la ceramidasa ácida descompone las grasas (lípidos) llamadas ceramidas. Las ceramidas se encuentran típicamente dentro de las membranas que rodean las células y desempeñan un papel en la regulación de la maduración celular (diferenciación), el crecimiento y la división celular (proliferación) y la muerte celular controlada (apoptosis). Además, las ceramidas son un componente de una sustancia grasa llamada mielina que aísla y protege las células nerviosas. Las ceramidas también sirven como bloques de construcción para lípidos más complejos. Cuando las ceramidas necesitan ser reemplazadas, viajan a los lisosomas donde la ceramidasa ácida las descompone en una grasa llamada esfingosina y un ácido graso. Estos dos productos de degradación se reciclan para crear nuevas ceramidas para que el cuerpo las use.
Las mutaciones en el gen ASAH1 que causan la enfermedad resultan en niveles bajos de actividad de esta enzima, lo que significa que las ceramidas se acumulan de forma anormal en diversos sistemas de órganos del cuerpo, dañando las áreas afectadas. Dónde y cuánto se acumulan las ceramidas puede variar, razón por la cual hay muchas formas diferentes en que el trastorno puede manifestarse en una persona.
Recientemente, también se ha demostrado que la ceramidasa ácida degrada las N-aciletanolaminas.
Herencia
Los trastornos relacionados con ASAH1 se heredan de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda una variante genética causante de enfermedad de cada padre. Si un individuo recibe un gen normal y una variante genética causante de enfermedad, será portador de la enfermedad pero, por lo general, no presentará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan ambos la variante genética y tengan un(a) hijo(a) afectado(a) es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo o una hija portadores, como los padres, es del 50% en cada embarazo. La probabilidad de que un hijo o una hija reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para varones y mujeres.
Los trastornos relacionados con el gen ASAH1 son extremadamente raros (se consideran enfermedades ultra-raras) y afectan por igual a hombres y mujeres. Se han documentado menos de 200 casos en la literatura médica. Sin embargo, es probable que la cifra real sea mayor, ya que estos trastornos suelen no diagnosticarse o diagnosticarse erróneamente, dificultando conocer su verdadera frecuencia en la población general.
El diagnóstico de los trastornos relacionados con ASAH1 suele basarse en síntomas característicos, historia clínica detallada, evaluación clínica completa y diversas pruebas bioquímicas especializadas.
Se puede medir la actividad de la enzima ceramidasa ácida en muestras de sangre para verificar si está reducida. Esta medición se realiza en leucocitos (glóbulos blancos obtenidos de la sangre) o en fibroblastos (células del tejido conectivo obtenidas de una biopsia de la piel- un procedimiento en que se retira un pedazo de piel y se analiza en el microscopio). En personas con este trastorno, estas pruebas, llamadas ensayos enzimáticos, muestran una disminución en la actividad de la enzima.
Las pruebas genéticas que identifican variantes causantes de la enfermedad (variantes patógenas) en el gen ASAH1 pueden confirmar el diagnóstico.
Las personas con trastornos relacionados con ASAH1 deben ser consultadas por muchos especialistas que deben trabajar en conjunto y de forma coordinada como un equipo multidisciplinario que puede incluir pediatras, neurólogos pediátricos, neurólogos, ortopedistas, oftalmólogos, dermatólogos, logopedas, fisioterapeutas, especialistas en manejo del dolor, entre otros.
Se recomienda ofrecer asesoramiento genético a las personas afectadas y a sus familias. También es importante brindar apoyo psicosocial a todo el entorno familiar.
Actualmente no existe cura ni protocolos de tratamiento estandarizados. El enfoque terapéutico es individualizado, centrado en aliviar los síntomas específicos que la persona tenga.
Las crisis epilépticas pueden tratarse con fármacos antiepilépticos.
En algunos bebés puede ser necesaria la cirugía para eliminar nódulos en las vías respiratorias o en la cavidad oral. A veces se requiere una traqueotomía, un procedimiento quirúrgico en que se hace una abertura a través del cuello dentro de la tráquea y se coloca una sonda (cánula o sonda traqueal) a través de esta abertura para suministrar una vía respiratoria y retirar secreciones de los pulmones, para facilitar la respiración.
Algunos niños pueden necesitar una inserción de una sonda de alimentación por gastrostomía, una cirugía donde se crea una abertura (estoma) en la pared abdominal que se conecta directamente con el estómago que permite administrar alimentos, medicamentos y líquidos para mantener una nutrición adecuada
Los medicamentos antiinflamatorios y la fisioterapia ayudan a reducir el dolor y mejorar la movilidad.
En algunos casos se necesita una cirugía para eliminar nódulos, especialmente en las manos.
Las personas afectadas con SMA-PME pueden necesitar medicamentos antiepilépticos, tratamientos para los temblores, sonda gástrica y atención para la escoliosis. Algunos requerirán terapia respiratoria, soporte ventilatorio no invasivo o traqueotomía. También pueden necesitar dispositivos de asistencia para caminar como zapatos ortopédicos, andadores o sillas de ruedas.
Después del diagnóstico, se recomienda realizar una evaluación del desarrollo y si necesario, iniciar terapias ocupacionales, físicas, del lenguaje y de alimentación. Estas terapias deben ajustarse de forma periódica. Un pediatra especializado en desarrollo puede apoyar en la gestión de problemas conductuales y recomendar los medicamentos que sean necesarios.
Los avances recientes incluyen modelos de ratón para estudiar tanto la enfermedad de Farber como la SMA-PME. En estos modelos, se ha introducido una variante humana del gen ASAH1, provocando acumulación de ceramida y síntomas similares a la enfermedad. En algunos ratones modificados adicionalmente, los síntomas son más leves y sobreviven más tiempo, mostrando deterioro neurológico progresivo centrado en la médula espinal.
Algunos niños han sido tratados con trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT). Este tratamiento ha mostrado beneficios en la piel y las articulaciones, pero no parece frenar el deterioro neurológico. Además, el procedimiento es costoso y conlleva riesgos graves como la enfermedad de injerta contra huésped. Por ello, solo se considera en pacientes sin afectación neurológica severa.
Se está investigando la terapia de reemplazo enzimático (ERT), un tratamiento que reemplaza una enzima faltante o defectuosa en el cuerpo, utilizada para tratar enfermedades genéticas donde una enzima específica no funciona correctamente, y que ya utilizada en otras enfermedades lisosomales como el síndrome de Hurler, la enfermedad de Fabry y la de Gaucher. Estudios preclínicos en modelos de ratón han sido prometedores, pero aún son necesarios ensayos clínicos en humanos.
La terapia génica es otra línea de investigación que busca introducir una copia funcional del gen ASAH1 para restaurar la producción de la enzima activa y detener la progresión de la enfermedad. Teóricamente, esta opción tiene el mayor potencial para lograr una cura definitiva.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “ASAH1 gene” o “acid ceramidase” o “ceramidase” o los subtipos, “Farber disease” y “Spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: ASAH1-Related Disorders.
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