Resumen
El síndrome de MERRF (epilepsia mioclónica asociada con fibras rojas rasgadas) es un trastorno extremadamente raro que se presenta tras un desarrollo temprano normal en la niñez, en la adolescencia o en la adultez. El síndrome de MERRF afecta el sistema nervioso, los músculos esqueléticos y otros sistemas del cuerpo. El acrónimo MERRF se refiere al nombre de la enfermedad con los síntomas característicos en inglés: Myoclonic (mioclonía) Epilepsy (epilepsia) with Ragged (rotas)-Red (rojas) Fibers (fibras).
La característica distintiva de MERRF son los espasmos musculares (mioclonía), que consisten en sacudidas breves y repentinas que pueden afectar los brazos, las piernas o todo el cuerpo. Las personas con síndrome de MERRF también pueden tener convulsiones (epilepsia generalizada), dificultad para coordinar los movimientos (ataxia), debilidad muscular (miopatía), intolerancia al ejercicio y un deterioro gradual de la función intelectual (demencia). Otros síntomas comunes incluyen baja estatura, problemas de visión como un daño (atrofia) del nervio del ojo (atrofia óptica), pérdida auditiva, enfermedades cardíacas que afectan el músculo del corazón (miocardiopatía) y alteraciones en la sensibilidad debido al daño de los nervios periféricos, nervios localizados fuera del cerebro y la médula espinal (neuropatía periférica).
Las células musculares pueden verse como fibras rojas rasposas (RRF, por sus siglas en inglés) cuando se tiñen y se observan bajo el microscopio.
El síndrome de MERRF es un trastorno mitocondrial. Las mitocondrias son estructuras en las células que producen energía. Los trastornos mitocondriales pueden ocurrir cuando el material genético (ADN) mitocondrial (ADNmt) tiene una alteración genética (mutación) que impide que las mitocondrias realicen su función. Como resultado, partes del cuerpo como el cerebro y los músculos pueden no funcionar correctamente debido a la falta de energía. El síndrome de MERRF es causado por mutaciones en el ADNmt y se hereda de la madre.
El síndrome de MERRF fue reportado por primera vez en 1973, cuando se describió una familia con (mioclonía, convulsiones y células musculares anormales que mostraban las características fibras rojas rasposas (RRF).
Hoy en día, el síndrome de MERRF se diagnostica generalmente mediante una combinación de características clínicas (mioclonía, convulsiones y ataxia) y la presencia de RRF en una biopsia muscular. Sin embargo, no todas las personas diagnosticadas con síndrome de MERRF presentarán o desarrollarán los mismos síntomas.
Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico de MERRF cuando se identifica una mutación genética en un gen mitocondrial que se sabe está asociado con la condición.
El diagnóstico de síndrome de MERRF puede ayudar a orientar la vigilancia, el tratamiento de los síntomas y posiblemente a prevenir la progresión de la enfermedad. Aunque no hay cura ni tratamiento específico, los síntomas se pueden controlar en algunos casos.
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Sinónimos
- Epilepsia mioclónica asociada con fibras rojas rasgadas
- MERRF
- Síndrome de Fukuhara
- Mioencefalopatía por fibras rojas rasgadas
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Signos y Síntomas
Las señales y los síntomas del síndrome de MERRF pueden comenzar en los niños, en los adolescentes o en los adultos jóvenes, después de un período de desarrollo temprano normal. La edad de inicio y la rapidez con la que progresa la afección y las señales y los síntomas pueden variar mucho entre las personas afectadas incluso entre las personas de la misma familia. Pueden incluir:
- Sacudidas musculares breves, repentinas y de tipo espasmódico (mioclonía), que suelen ser el primer síntoma del síndrome de MERRF
- Convulsiones (epilepsia generalizada)
- Dificultad para coordinar los movimientos (ataxia)
- Debilidad muscular (miopatía)
- Intolerancia al ejercicio.
Otros síntomas comunes incluyen:
- Baja estatura
- Pérdida auditiva (sordez)
- Deterioro de la capacidad mental (demencia)
- Alteración en la sensibilidad (sensaciones de hormigueo o dolor) debido al daño de los nervios (neuropatía periférica).
Otros síntomas menos comunes pueden incluir:
- Problemas visuales
- Pérdida de la visión, generalmente causada por la degeneración del nervio óptico (atrofia óptica)
- Los problemas visuales también pueden resultar de párpados superiores caídos (ptosis), daño progresivo a los receptores de luz en la retina del ojo (retinopatía pigmentaria) o debilidad de los músculos oculares (oftalmoplejía)
- Problemas del corazón (cardíacos) incluyendo:
- Tumores benignos de células grasas (lipomas) especialmente alrededor del cuello
- Exceso de azúcar en la sangre (diabetes mellitus)
- Signos piramidales (el sistema piramidal es una parte del sistema nervioso importante para realizar movimientos voluntarios) como debilidad muscular (conocida como hemiparesia cuando afecta a un lado del cuerpo), aumento del tono muscular (hipertonía), rigidez muscular involuntaria (espasticidad), y alteraciones en los reflejos
Las personas afectadas suelen tener acumulación de ácido láctico en la sangre (acidosis láctica), lo cual puede causar vómitos, dolor abdominal, pérdida de apetito, somnolencia o fatiga inusuales, dolor o debilidad muscular y dificultad para respirar.
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Causas y Herencia
El síndrome de MERRF es causado por cambios genéticos (mutaciones o variantes patogénicas) en el ADN mitocondrial (ADNmt). Las mitocondrias son estructuras celulares que se encargan de general a mayor parte de la energía necesaria para que se realicen las reacciones bioquímicas de la célula. Hay cientos o miles de mitocondrias dentro de las células del cuerpo, particularmente en el tejido muscular y nervioso. El ADNmt tiene instrucciones para hacer (codificar) genes específicos que proporcionan instrucciones para formar partes esenciales de las mitocondrias.
El síndrome de MERRF es causado por mutaciones en el ADNmt. Los genes asociados al síndrome MERRF contienen las instrucciones para moléculas específicas llamadas ARN de transferencia (ARNt). Los ARNt ayudan en la formación de proteínas necesarias para que las mitocondrias produzcan energía. Las mutaciones en los genes del ADNmt asociados a MERRF resultan en ARNt anormales, lo que disminuye la capacidad de las mitocondrias para formar proteínas y producir energía para el cuerpo. Las partes del cuerpo que necesitan mucha energía, como los músculos y el cerebro, son las más afectadas por estas mutaciones.
Más del 90 % de los casos de síndrome MERRF son causados por mutaciones en un gen del ADNmt llamado MT-TK. Una mutación específica de MT-TK, denominada m.8344A>G, representa el 80% de los casos. Las mutaciones en los genes MT-TL1, MT-TH, and MT-TS1 MT-TF, , MT-TI, , MT-TP, y MT-TS2 también se han asociado al síndrome de MERRF.
Herencia
Los genes mitocondriales (ADNmt) se heredan de la madre (herencia materna). El ADNmt presente en las células masculinas (espermáticas) generalmente se pierde durante la fecundación. Como resultado, todo el ADNmt en humanos proviene de la madre. Una madre con un gen no funcional alterado (mutado) en el ADNmt transmitirá este gen mutado a todos sus hijos, pero solamente sus hijas pasarán el gen mutado a su descendencia.
A medida que las células se dividen, el número de copias normales de ADNmt y de copias no funcionales (mutadas) se distribuye de forma impredecible entre diferentes tejidos. Por lo tanto, el ADNmt mutado se acumula de forma diferente en los distintos tejidos del cuerpo de la persona. Como resultado, miembros de una misma familia con el mismo gen mutado en el ADNmt pueden presentar síntomas variados y con distintos grados de gravedad.
El ADNmt normal y el ADNmt mutado pueden coexistir en la misma célula, lo que se conoce como “heteroplasmia”. La cantidad de mitocondrias con el gen mutado puede ser menor que la cantidad de mitocondrias con el gen normal. De esta forma, los síntomas pueden no aparecer en una generación hasta que muchas mitocondrias contengan ADNmt mutado. La distribución desigual del ADNmt normal y mutado en diferentes tejidos puede afectar diversos órganos en los miembros de una misma familia, dando como resultado una variedad de síntomas en los familiares afectados.
En general, se considera que un mayor número de ADNmt mutado en relación con el ADNmt normal se asocia con síntomas más graves. Sin embargo, esta relación no permite predecir con exactitud si se presentarán síntomas, cuáles aparecerán o la gravedad de estos.
Algunos casos poco frecuentes de síndrome de MERRF han ocurrido como resultado de una nueva mutación espontánea en un gen mitocondrial del individuo afectado. Estas mutaciones no se heredan, pero pueden transmitirse a generaciones futuras si la persona afectada es mujer.
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Frecuencia
La prevalencia del síndrome MERRF es desconocida. Sin embargo, varios estudios de trastornos mitocondriales en poblaciones europeas han encontrado que la mutación común en el gen MT-TK, m.8344A>G, tiene una prevalencia entre 0 y 1.5 por cada 100,000 adultos en el norte de Finlandia, 0.39 por cada 100,000 adultos en el norte de Inglaterra, entre 0 y 0.25 por cada 100,000 niños en el oeste de Suecia, y 0.7 por cada 100,000 personas en el noreste de Inglaterra. Según estos hallazgos, se considera que la prevalencia de MERRF probablemente sea menor de 1 por cada 100,000 individuos.
El síndrome de MERRF es un trastorno raro que afecta tanto a hombres como a mujeres en igual proporción. El inicio de los síntomas puede ocurrir en la niñez, adolescencia o adultez temprana, típicamente después de un período de desarrollo temprano normal.
Algunos investigadores creen que las miopatías mitocondriales pueden no ser reconocidas o diagnosticadas en la población general, lo que dificulta determinar la frecuencia real de trastornos como el síndrome de MERRF.
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Enfermedades con síntomas similares
Los siguientes trastornos se parecen al síndrome de MERRF y las comparaciones pueden ser útiles para hacerse el diagnóstico.
El síndrome MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a derrames) es un trastorno que comienza en la niñez y afecta principalmente al sistema nervioso y los músculos. Los síntomas más comunes son convulsiones, dolores de cabeza recurrentes, pérdida de apetito y vómitos recurrentes. También pueden ocurrir episodios similares a derrames con debilidad muscular temporal en un lado del cuerpo (hemiparesia), lo cual puede llevar a pérdida de la conciencia, problemas de visión y audición, pérdida de habilidades motoras y discapacidad intelectual. Es común la presencia de diabetes mellitus y parálisis de los músculos oculares (oftalmoplejía externa progresiva crónica). MELAS es causado por mutaciones en el ADNmt. Algunas mutaciones que causan MELAS se encuentran en genes de ADNmt también asociados con el síndrome MERRF.
El síndrome de Kearns-Sayre (KSS) es un trastorno caracterizado por párpados caídos (ptosis) en uno o ambos ojos con tres hallazgos: parálisis progresiva de ciertos músculos oculares, retinitis pigmentaria atípica que resulta en problemas de visión nocturna y pérdida progresiva de la visión, y enfermedades cardíacas como miocardiopatía y/o arritmia progresiva que puede llevar a bloqueo cardíaco completo. Puede haber debilidad muscular, baja estatura, pérdida auditiva neurosensorial, problemas endocrinos como diabetes mellitus e hipoparatiroidismo (que puede causar hipocalcemia) y/o ataxia debido a problemas en el cerebelo. KSS pertenece (en parte) a un grupo de trastornos raros conocidos como encefalomiopatías mitocondriales. En 80% de los casos de KSS hay pérdida de material genético en el ADNmt.
El síndrome de Leigh es un trastorno neurometabólico genético raro caracterizado por la degeneración del sistema nervioso central. Los síntomas generalmente comienzan entre los tres meses y dos años de edad, aunque algunos pacientes no muestran signos hasta varios años después. Los síntomas incluyen deterioro neurológico progresivo y pérdida de habilidades motoras adquiridas previamente, pérdida de apetito, vómitos, irritabilidad y/o convulsiones. A medida que el síndrome progresa, puede incluir debilidad generalizada, falta de tono muscular (hipotonía) y episodios de acidosis láctica, lo que puede afectar la función respiratoria y renal. Hay varios tipos de síndrome de Leigh, siendo el síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial causado por mutaciones en el ADNmt.
La deficiencia de fosforilación oxidativa combinada es una enfermedad que afecta a muchas partes del cuerpo. Los síntomas suelen presentarse al nacer o poco después. Las características incluyen retraso en el crecimiento, cabeza pequeña (microcefalia), aumento del tono muscular, flacidez en el tronco y cabeza, encefalopatía, agrandamiento del músculo cardíaco (miocardiopatía) y disfunción hepática. Se han identificado múltiples subtipos, cada uno con diferentes mutaciones. La deficiencia de fosforilación oxidativa combinada 27 incluye epilepsia mioclónica juvenil similar a MERRF, debilidad espástica (espasticidad tetraparética), pérdida de visión, audición y deterioro cognitivo.
Los trastornos relacionados con POLG comprenden una serie de condiciones con síntomas superpuestos. Los trastornos incluyen: síndrome de Alpers-Huttenlocher (AHS), espectro de miocerebrohepatopatía infantil (MCHS), epilepsia mioclónica, miopatía, ataxia sensorial (MEMSA), espectro de neuropatía atáxica (ANS), oftalmoplejía externa progresiva autosómica recesiva (arPEO) y oftalmoplejía externa progresiva autosómica dominante (adPEO). Los síntomas y la gravedad de estas afecciones varían, pero las características comunes incluyen: trastorno del movimiento que incluye espasmos musculares (mioclono), convulsiones (epilepsia), alteración de la capacidad para coordinar movimientos (ataxia), sensación anormal por daño nervioso (neuropatía periférica), retraso del desarrollo, disminución del tono muscular (hipotonía) y debilidad muscular (miopatía). Estos trastornos se heredan principalmente de forma autosómica recesiva, aunque algunos tienen herencia autosómica dominante. Todos son causados por mutaciones en el gen POLG.
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Diagnóstico
El síndrome MERRF se diagnostica con base en los síntomas (diagnóstico clínico) y en las pruebas genéticas.
Los médicos hacen el diagnóstico clínico de MERRF basados en a la presencia de cuatro características: mioclonía (espasmos musculares), epilepsia generalizada (convulsiones), ataxia (dificultad para coordinar movimientos) y en la presencia de células musculares con fibras rojas rasgadas (RRF) cuando se observa el tejido muscular en el microscopio.
Las pruebas clínicas también pueden mostrar otras características del síndrome MERRF:
Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico del síndrome MERRF cuando se identifica una mutación en un gen de ADNmt asociado con MERRF. Un diagnóstico molecular puede confirmar un diagnóstico clínico de síndrome MERRF o ayudar a aclarar un diagnóstico cuando no se puede realizar un diagnóstico clínico porque los síntomas se superponen con otros trastornos relacionados. Las mutaciones de ADNmt asociadas con MERRF generalmente se pueden detectar en los glóbulos blancos, pero debido a la heteroplasmia (ver causas), pueden ser necesarias otras muestras de tejido, como piel, saliva, folículos pilosos, sedimento urinario y músculo esquelético, para establecer un diagnóstico molecular.
En personas con un diagnóstico clínico o con síntomas que son altamente sugestivos del síndrome MERRF, las pruebas genéticas moleculares pueden comenzar con un enfoque dirigido a los genes. En primer lugar, se puede realizar una prueba de detección de la mutación común m.8344A>G en el gen MT-TK. Si no se encuentra esta mutación, se pueden solicitar pruebas genéticas más amplias que incluyan la secuenciación de todos los genes asociados con el síndrome MERRF y otros genes que causan trastornos relacionados (prueba de panel multigénico). También puede ser necesario realizar pruebas genéticas en otras muestras de tejido.
En personas que presentan síntomas generales, como convulsiones y debilidad muscular que se superponen con muchas otras enfermedades hereditarias, se pueden hacer las pruebas genéticas con un enfoque muy amplio. En estos pacientes, las pruebas genéticas pueden incluir la secuenciación de todo el ADNmt (genoma mitocondrial) además de todos los genes (secuenciación del exoma) o todo el ADN (secuenciación del genoma).
Las personas con síndrome MERRF y sus familiares en riesgo deben ser seguidas por un equipo de múltiplos especialistas médicos a intervalos regulares para controlar cualquier síntoma nuevo y la progresión de la enfermedad.
Después de un diagnóstico inicial, las evaluaciones recomendadas incluyen:
- medición de la altura y el peso para detectar baja estatura
- evaluación neurológica con una resonancia magnética de la cabeza, un electroencefalograma y pruebas neuropsiquiátricas para detectar diferencias en el cerebro, presencia de convulsiones y evidencia de demencia
- evaluación auditiva (audiológica) para detectar problemas de audición
- evaluación ocular (oftalmológica) para detectar problemas de visión
- evaluaciones de fisioterapia y terapia ocupacional
- evaluación cardíaca con un electrocardiograma y un ecocardiograma para detectar anomalías cardíacas
- prueba de sangre para medir la glucosa en ayunas y prueba de tolerancia a la glucosa para detectar diabetes mellitus.
También se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias.
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Tratamiento
No existe un tratamiento específico disponible para el síndrome MERRF. Algunos medicamentos y terapias pueden ser útiles para controlar los síntomas.
Para prevenir y para controlar las convulsiones se utilizan medicamentos anticonvulsivos tradicionales, pero el medicamento ácido valproico debe evitarse. El levetiracetam y el clonazepam han sido eficaces para controlar la mioclonía en un pequeño número de pacientes.
Para los problemas cardiacos (miocardiopatías y arritmias) se recomienda consultar al cardiólogo para hacer un tratamiento estándar.
Los audífonos y los implantes cocleares pueden mejorar las deficiencias auditivas. La fisioterapia, la terapia ocupacional y el ejercicio aeróbico pueden ayudar a mejorar la debilidad muscular, la rigidez y la función motora.
Algunas personas afectadas con enfermedades mitocondriales han tenido una cierta mejora con os suplementos como la coenzima Q10 (CoQ10) y la L-carnitina pues se cree que puedan aumentar la producción de energía de las mitocondrias y retardar los efectos de la enfermedad. Además, los suplementos como el ubiquinol, la carnitina, el ácido alfa lipoico, la vitamina E, el complejo de vitamina B y la creatina pueden ser beneficiosos para algunas personas con enfermedad mitocondrial que tiene problemas musculares. La eficacia de estos suplementos se está investigando.
Las personas con MERRF deben evitar, cuando posible, el uso de antibióticos aminoglucósidos y el linezolid y deben evitar fumar y el uso de alcohol, pues se considera que tienen efectos tóxicos para las mitocondrias.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver si hay investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “MERRF syndrome” o un término más amplio que incluye otras enfermedades mitocondriales “mitocondrial disease” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Referencias
Sharma H, et al. Development of mitochondrial replacement therapy: A review. Heliyon. 2020; e04643.
Finsterer J, et al. MERRF classification: implications for diagnosis and clinical trials. Pediatric neurology. 2018; 80, 8-23.
Lorenzoni PJ, et al. When should MERRF (myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers) be the diagnosis?. Arquivos de neuro-psiquiatria. 2014;72(10), 803-811.
Mancuso M, et al. Phenotypic heterogeneity of the 8344A> G mtDNA “MERRF” mutation. Neurology. 2013; 80(22), 2049-2054.
Nissenkorn A, et al, Neurologic presentations of mitochondrial disorders. J Child Neurol. 2000;15:44-48.
Velez-Bartolomei F, Lee C, Enns G. MERRF. 2003 Jun 3 [Updated 2021 Jan 7]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1520/ Accessed May 5, 2021.
Hameed S, Tadi P. (Updated 2021 Feb 7). Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers. In: StatPearls Published; 2021 Jan. Available at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555923/. Accessed May 5, 2021.
McKusick VA, ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No:545000; Last Update: 11/19/2014. https://www.omim.org/entry/545000 Accessed May 5, 2021.
MedlinePlus. National Library of Medicine. Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers. Reviewed May 1, 2014 https://ghr.nlm.nih.gov/condition/myoclonic-epilepsy-with-ragged-red-fibers. Accessed May 5, 2021.
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