Última actualización:
May 23, 2008
Años publicados: 1986, 1989, 1990, 1993, 1994, 1996, 1997, 2003
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La enfermedad de Machado-Joseph, también conocida como ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), es una condición neurológica rara caracterizada por problemas progresivos con el movimiento.1,2
Las personas afectadas por esta enfermedad tienen problemas de coordinación y equilibrio (ataxia), torpeza progresiva en los brazos y piernas y marcha tambaleante, así como dificultades para hablar y tragar, problemas de visión y rigidez (espasticidad) en las piernas (extremidades inferiores). Los síntomas adicionales pueden incluir distonía (tensión muscular incontrolada), lentitud de movimiento y rigidez muscular, dolor crónico y parálisis de las cuerdas vocales. Otras personas pueden desarrollar espasmos en la cara o en la lengua, neuropatía, trastornos del sueño o problemas de la micción y del sistema nervioso autónomo, que regula funciones corporales como la respiración, digestión, ritmo cardíaco y presión arterial. Una característica común es la alteración en la percepción de la temperatura en todo el cuerpo. Otros problemas incluyen deterioros cognitivos como problemas para hablar y recordar, y problemas emocionales como la depresión.1,2,3
La enfermedad de Machado-Joseph es causada por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen ATXN3. Las variantes del gen ATXN3 que causan la SCA3 implican un segmento de ADN (ácido desoxirribonucleico), conocido como repetición trinucleotídica CAG, compuesto por una serie de tres aminoácidos (citosina, adenina y guanina) que aparecen múltiples veces seguidas. Normalmente, el segmento CAG se repite entre 12 y 43 veces dentro del gen. En las personas con SCA3, el segmento CAG se repite más de 50 veces. La herencia es autosómica dominante.1,2
Existen tres tipos de enfermedad de Machado-Joseph según la edad de inicio y la gravedad:1
No existe cura para la enfermedad de Machado-Joseph (MJD), pero hay tratamientos para manejar los síntomas.1
Las ataxias espinocerebelosas (SCA) se refieren a un grupo de más de 30 condiciones neurológicas diferentes caracterizadas por ataxia y otros problemas, numeradas según el orden de descubrimiento de la variante genética que causa cada tipo. El término “ataxia espinocerebelosa” se refiere a aquellas ataxias heredadas de manera autosómica dominante.1
Las personas afectadas por la enfermedad de Machado-Joseph pueden presentar las siguientes señales y síntomas:1,2,3
A medida que la enfermedad avanza, los síntomas tardíos pueden incluir:
El comienzo de los síntomas típicamente es entre los 20 y 50 años, pero puede variar desde la niñez hasta la edad adulta avanzada. Los casos de inicio temprano suelen presentarse con distonía, mientras que los casos de inicio tardío muestran más neuropatía y desgaste muscular. Estos síntomas evolucionan con el tiempo, y los individuos a menudo requieren dispositivos de asistencia, como sillas de ruedas, dentro de los 10-15 años posteriores al inicio.
Según la edad de inicio y la gravedad de la enfermedad, que varía bastante, debido, en gran parte, a las diferentes repeticiones de CAG, hay tres tipos de enfermedad de Machado-Joseph:3
La enfermedad de Machado-Joseph (MJD) es causada por variantes en el gen ATXN3, ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 14, en la región específica identificada como 14q24.3-q31. Los cromosomas son estructuras dentro del núcleo celular que contienen información genética. Los humanos tienen 23 pares de cromosomas, incluyendo un par de cromosomas sexuales (X e Y).
El gen ATXN3 proporciona instrucciones para producir (codificar) .una enzima llamada “ataxina-3”, que desempeña un papel vital en el sistema “ubiquitina-proteasoma”. Este sistema degrada las proteínas dañadas o que están en exceso en las células. La ataxina-3 es responsable de eliminar la ubiquitina de estas proteínas antes de su degradación, permitiendo que la ubiquitina sea reciclada.1,2,3
La variante genética que causa MJD causa una expansión anormal de repeticiones trinucleotídicas CAG dentro del gen ATXN3. Este segmento consiste en una serie de tres bloques de construcción (aminoácidos) del ADN (citosina, adenina y guanina – CAG) que aparecen múltiples veces seguidas. En personas que no son afectadas por SCA3, la secuencia CAG se repite entre 12 y 43 veces, mientras que, en personas afectadas, la secuencia CAG se repite entre 56 y 86 veces. Las personas que tienen entre 44 a 52 CAG repeticiones, son clasificadas como “intermedias”, y pueden o no desarrollar MJD.
El número de repeticiones se correlaciona directamente con la gravedad de la enfermedad y con la edad de inicio. Un menor número de repeticiones se asocia con un inicio más tardío y síntomas más leves, típicamente clasificados como MJD-I, mientras que un mayor número de repeticiones se asocia a un inicio más temprano y a una enfermedad más grave, como se observa en MJD-III. Los casos intermedios, conocidos como MJD-II, se encuentran entre estos extremos.1,2
El aumento en la longitud de la repetición CAG produce una versión anormalmente larga de la proteína ataxina-3, que se pliega incorrectamente y se acumula dentro de los núcleos de las células. Estos agregados contienen ataxina-3, ubiquitina y proteínas no deseadas, lo que altera la función celular normal. Aunque estos agregados también se observan en células sanas, su acumulación en las neuronas de individuos afectados con SCA3 se asocia con una gran muerte celular. Las neuronas en las áreas del cerebro conocidas como tronco encefálico, cerebelo y médula espinal son particularmente vulnerables, lo que lleva a una degeneración neuronal progresiva. Con el tiempo, esta pérdida celular resulta en los síntomas característicos de MJD, como dificultades de movimiento y coordinación, así como otras deficiencias neurológicas.1,3
Herencia
La herencia de la enfermedad de Machado-Joseph es autosómica dominante, lo que significa que una sola copia del gen ATXN3 alterado (mutado) es suficiente para causar la enfermedad. Cada hijo o hija de una persona afectada tiene un 50% de probabilidad de heredar el gen mutado. 2,3
Un fenómeno conocido como anticipación ocurre frecuentemente en MJD en que las señales y los síntomas tienden a volverse más graves y aparecen a una edad más temprana a medida que el trastorno se transmite a la generación siguiente. Esto se debe a la inestabilidad de la expansión de la repetición CAG durante la transmisión de padres a hijos. Aunque las expansiones de repetición son más probables con la transmisión paterna, este sesgo paterno no es pronunciado.3
La enfermedad de Machado-Joseph (MJD), es el tipo más común de ataxia espinocerebelosa, aunque todas las formas de ataxia espinocerebelosa son raras. La prevalencia exacta de SCA3 a nivel mundial es desconocida, pero parece ser más común en ciertos grupos, como personas de ascendencia portuguesa, particularmente aquellas de las Islas Azores, y algunas poblaciones indígenas australianas.2
En las Azores, SCA3 tiene una prevalencia de aproximadamente 39 por cada 100,000 personas, mientras que en el Portugal continental es de aproximadamente 3.1 por cada 100,000 personas. Estudios han demostrado que MJD fue reportada por primera vez en individuos de ascendencia azoriana que vivían en los Estados Unidos.3,4
SCA3 afecta ligeramente más a los hombres que a las mujeres y es una de las ataxias hereditarias más comunes en los Estados Unidos y Canadá. Se ha reportado más en familias con antecedentes de ascendencia portuguesa, con los nombres Machado, Thomas y Joseph que están históricamente vinculados a su descubrimiento.2,3,4
Los médicos diagnostican la ataxia espinocerebelosa (SCA, por sus siglas en inglés) mediante pruebas neurológicas y una revisión del historial familiar. Las pruebas de imagen, como las tomografías computarizadas (CT) o las resonancias magnéticas (MRI), pueden ayudar a identificar cambios en el cerebro, como la disminución de tamaño (atrofia) en el cerebelo u otras áreas. Otros métodos de imagen pueden mostrar cómo está funcionando el cerebro.
Para confirmar un diagnóstico de SCA, es necesario realizar una prueba genética. Esta prueba busca cambios específicos (mutaciones) en los genes conocidos por causar SCA como el gen ATXN3, en el caso de la enfermedad de Machado-Joseph (SCA3), en que la prueba genética es altamente precisa. Las personas que tienen un padre con la enfermedad de Machado-Joseph u otra forma de SCA, pero no presentan síntomas, pueden optar por realizarse una prueba genética para determinar si portan la mutación genética. Esto se llama prueba presintomática y puede indicar si es probable que alguien desarrolle la enfermedad más adelante en la vida.1
No existe cura ni tratamiento específico para la enfermedad de Machado-Joseph. El tratamiento está orientado a manejar los síntomas específicos que presente la persona afectada. Es crucial que las personas con ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) reciban atención de un equipo multidisciplinario, que incluya neurólogos, fisioterapeutas, terapeutas del habla, nutricionistas y profesionales de salud mental. Los planes de tratamiento personalizados, diseñados para abordar los síntomas y necesidades específicas de cada persona, pueden mejorar significativamente la calidad de vida, gestionar las complicaciones y ralentizar el deterioro funcional. Las evaluaciones regulares y los ajustes a las terapias aseguran los mejores resultados posibles, destacando la importancia de un enfoque coordinado e individualizado en la atención.3,5
Las evaluaciones recomendadas después que se hace el diagnóstico incluyen:3
El manejo de los síntomas en la ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) requiere que las personas afectadas sean tratadas de forma integral por una equipe de múltiplos especialistas de acuerdo a los síntomas que la persona afectada tenga:3
Hay investigación de nuevos tratamientos como los ARN pequeños de interferencia (siRNAs) y los oligonucleótidos antisentido que ofrecen esperanza para atacar el gen ATXN3 mutado.
El ARN pequeño de interferencia (siRNA) es una molécula de ARN sintética que silencia temporalmente los genes, siendo un método prometedor para silenciar genes relacionados con la enfermedad.
Los estudios con nanopartículas lipídicas, partículas diseñadas para transportar medicamentos de manera intravenosa a sitios específicos del cuerpo, y vesículas extracelulares sintéticas (por ejemplo, construcciones CMV-RVG-siRNA) han mostrado eficacia en modelos animales.
Las vesículas extracelulares (EVs) se utilizan como portadores efectivos para terapias genéticas debido a su compatibilidad biológica y baja probabilidad de efectos adversos.6,7
Estas estrategias reducen los niveles de proteínas tóxicas, alivian la inflamación neuronal y restauran la función neuronal de forma mínimamente invasiva.
Las evaluaciones regulares anuales son esenciales para monitorear la progresión de la enfermedad e incluyen:3,5
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “Machado-Joseph disease” o “Spinocerebellar ataxia type 3” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Machado-Joseph disease.
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