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Nanismo de Mulibrey

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Última actualización: November 29, 2022
Años publicados: 1996, 1998, 2006, 2022


Reconocimiento

NORD agradece a Santina Conte, candidata a MD, Escuela de Medicina de la Universidad McGill, a Savannah Castaneda y Julia Smith, pasantes editoriales de NORD de la Universidad de Notre Dame, y a Taisto Sarkola, MD, PhD, docente en pediatría, especialista en pediatría y cardiología pediátrica, New Children’s Hospital, Hospital Universitario de Helsinki, Helsinki, Finlandia, por su asistencia en la preparación del informe en inglés sobre el nanismo de Mulibrey. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 27 de mayo del 2023.


Resumen

El nanismo de Mulibrey (MN) es una enfermedad genética muy rara que se caracteriza por retrasos graves y progresivos en el crecimiento y por anomalías en múltiples órganos. Mulibrey es un acrónimo por los órganos que están afectados (en inglés) de acuerdo con la descripción original de la enfermedad.

  • MUscles (Músculos)
  • LIver (hígado)
  • BRain (cerebro) y
  • EYes (ojos)

Las señales y síntomas son muy variados. El nanismo se refiere a la baja estatura (enanismo) que a menudo se observa en las personas afectadas con este trastorno. El retraso en el crecimiento generalmente comienza antes del nacimiento.

Otros síntomas pueden incluir anomalías faciales, pericarditis constrictiva no inflamatoria (crecimiento fibrótico excesivo del saco (pericardio) que rodea el corazón), crecimiento excesivo (hipertrofia) de las paredes del músculo cardíaco que pueden resultar en insuficiencia cardíaca congestiva y problemas circulatoriosa medida que los pacientes envejecen. Además, el tejido fibroso puede acumularse en el interior de los pulmones (fibrosis pulmonar) causando dificultad para respirar, el hígado suele ser agrandado y el tono muscular es débil (hipotonía). Puede haber el desarrollo de algunas neoplasias como el tumor de Wilms y tumores de los ovarios.

Los hallazgos radiológicos incluyen huesos largos delgados con corteza gruesa, canal medular estrecho y displasia fibrosa, silla turca (una estructura de los huesos de la cabeza) en forma de “J” y caja torácica pequeña.

El reconocimiento temprano y el manejo de los problemas de alimentación, respiratorios o cardíacos son de gran importancia. El tratamiento consiste en abordar los problemas relacionados con los órganos afectados, incluidos los problemas del corazón, ya sea mediante medicamentos o cirugía o con terapia de reemplazo hormonal. Se puede pedir una ecografía abdominal en todos los pacientes para detectar el tumor de Wilms y para detectar tumores de ovario en las mujeres.

El nanismo de Mulibrey es causado por mutaciones en el gen TRIM37 y se hereda de forma autosómica recesiva.

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Sinónimos

  • Enanismo músculo-hígado-cerebro-ojo
  • MUL
  • Trastorno del crecimiento MULIBREY
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Signos y Síntomas

El nanismo de Mulibrey se caracteriza por una falla progresiva en el crecimiento que comienza antes del nacimiento. Las señales y los síntomas pueden incluir:

  • Anomalías características en la cabeza y la cara, como:
    • Cara de forma triangular
    • Cabeza estrecha y alargada (dolicocefalia)
    • Cráneo agrandado (macrocefalia)
    • Espacio entre los ojos un poco mayor que lo normal (hipertelorismo leve)
    • Puente nasal ancho y profundo
    • Lengua relativamente pequeña
    • Apiñamiento dental y segundo premolar pequeño
  • Anomalías de los ojos como: (la visión suele ser normal)
    • Decoloración amarilla profunda en los ojos (puntos amarillentos en fundi)
    • Disminución de la pigmentación retiniana con dispersión
    • Hipoplasia de coroides
    • Curvatura irregular de la córnea, lo que provoca que se vean algo deformadas las imágenes y poco claro el contorno de las cosas (astigmatismo)
    • Ojos bizcos (estrabismo)
  • Anomalías de la silla turca (una depresión en el hueso esfenoides en la base del cráneo) que tiene una forma de letra “J”; debido a que la glándula pituitaria se localiza en la silla turca puede haber problemas con esta, lo que resulta en:
    • Falta de desarrollo de varias glándulas endocrinas que llevan a deficiencias hormonales diversas
    • Pubertad retrasada que a veces ocurre acompañada de períodos menstruales poco frecuentes o muy ligeros
    • Insuficiencia ovárica prematura, cuando los ovarios de una mujer dejan de funcionar en forma normal antes de cumplir los 40 años
    • Infertilidad debido a la falta de maduración sexual e incapacidad de los órganos sexuales para funcionar correctamente (hipogonadismo)
  • Voz aguda
  • Problemas cardiovasculares como:
    • Crecimiento excesivo del saco fibroso que rodea el corazón (pericarditis constrictiva no inflamatoria), una manifestación que ocurre raramente y que puede manifestarse como una decoloración azulada de la piel (cianosis) en los bebés; La falta de espacio en el saco que rodea el corazón (constricción pericárdica) limita la fase de llenado del ciclo cardíaco y se puede manifestar como:
      • Acumulación de líquido (congestión) en el cuerpo
      • Venas prominentes en el cuello debido a una presión venosa elevada
      • Insuficiencia cardíaca congestiva del corazón derecho que también puede causar:
        • una acumulación anormal de líquido en el abdomen (ascitis)
        • hinchazón de los brazos y/o piernas (edema periférico)
  • Problemas circulatorios que pueden progresar y resultar en la falta de crecimiento
  • Tejido fibroso en las paredes de los pulmones (fibrosis pulmonar) que disminuye la capacidad de volumen total de los pulmones
  • Agrandamiento del hígado (hepatomegalia)
  • Dificultades para regular el metabolismo de los azúcares y las grasas, lo que puede provocar:
    • diabetes tipo 2
    • hígado graso
    • presión arterial alta (hipertensión)
  • Problemas en los riñones y vías urinarias (no muy comunes) como:
    • Quistes de los riñones (bolsas no cancerosas de tejido membranoso)
    • Leve disminución de la capacidad para filtrar la sangre (filtración glomerular)
  • Tumor de Wilms (el tipo más común de cáncer que se origina en el riñón en los niños), es relativamente común (alrededor del 8 % de los casos) y la detección es obligatoria
  • Tumores del ovario
  • Displasia tibial fibrosa
  • Obstrucción de las vías respiratorias relacionada con infecciones o ejercicio (pero el asma en la edad adulta es poco frecuente)
  • Agrandamiento de las cavidades (ventrículos) del cerebro (poco frecuente)
  • Retraso en el desarrollo motor (poco frecuente)
  • Inteligencia normal en la mayoría de los individuos afectados pero puede haber discapacidad intelectual leve
  • Lesiones en la piel llamadas de nevi flammei cutaneo
  • Bajo tono muscular (hipotonía muscular)
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Causas y Herencia

El nanismo de Mulibrey es causado por cambios dañinos (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen TRIM37 ubicado en el cromosoma 17 (17q22-q23). Este gen codifica una proteína presente en el peroxisoma.

Los peroxisomas son pequeños componentes del interior de las células, que, de alguna manera, son como los órganos de una célula (orgánulos). Los peroxisomas contienen sustancias químicas que ayudan al cuerpo a descomponer (metabolizar) los ácidos grasos.

La pérdida de función de la proteína TRIM37 resulta en un defecto en la separación adecuada del material genético durante la división celular y puede causar la muerte celular para evitar que se multipliquen las mutaciones en el ADN. Sin embargo, si no se produce la muerte celular, las células con estas mutaciones tienen una mayor probabilidad de volverse cancerosas. Además, las variantes patogénicas en el gen TRIM37 pueden afectar el número y la función de las células inmunitarias, lo que aumenta el riesgo de infecciones graves.

Herencia

El nanismo de Mulibrey se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen mutado de cada padre. Si una persona recibe un gen mutado y un gen normal, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen que no funciona y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

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Frecuencia

El nanismo de Mulibrey es un trastorno extremadamente raro que afecta a hombres y mujeres por igual. Aproximadamente 110 pacientes han sido reportados en todo el mundo con esta condición. La mayoría de los casos informados provienen de Finlandia, pero esta afección también se ha diagnosticado en América del Norte, América del Sur, América Central, España, Francia y Egipto.

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Diagnóstico

El nanismo de Mulibrey se puede diagnosticar al nacer mediante una evaluación clínica exhaustiva, hallazgos físicos característicos y pruebas especializadas. La enfermedad puede diagnosticarse erróneamente como otros síndromes similares, como el síndrome de Silver-Russell, especialmente en áreas geográficas donde el nanismo Mulibrey es menos común.

Las pruebas genéticas moleculares para el gen TRIM37 están disponibles para confirmar el diagnóstico. El diagnóstico temprano de este trastorno es importante debido al riesgo de insuficiencia respiratoria asociada con la insuficiencia cardíaca congestiva que puede conducir a la muerte prematura. La ecografía abdominal se recomienda ya que el riesgo de haber tumores,como el tumor de Wilms, y anomalías orgánicas es elevado.

Es importante también detectar problemas hormonales que pueden estar presentes debido a los problemas de la glándula pituitaria.

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Tratamiento

Es muy importante que los médicos identifiquen los problemas de alimentación, respiratorios o cardíacos para que se haga el manejo adecuado lo antes posible.

Se recomienda el monitoreo de:

  • los problemas del corazón
  • los problemas vasculares
  • los problemas de crecimiento
  • los problemas hormonales
  • del cáncer, especialmente del tumor de Wilms

Las mujeres con nanismo de Mulibrey necesitan un seguimiento ginecológico regular para detectar tumores de ovario. Como comentado antes, se recomienda hacer ecografía abdominal debido a que el riesgo de tumores, en especial, el tumor de Wilms, y anomalías de los órganos abdominales (como el hígado o los riñones) es elevado.

El tratamiento de los problemas cardiovasculares puede incluir:

  • Cirugía (pericardiectomia) para la pericarditis constrictiva cuando hay síntomas.
  • Intervenciones adecuadas para los casos de insuficiencia cardiaca congestiva; los médicos pueden hacer evaluaciones especificas (llamada evaluaciones de constricción-restricción) que pueden ser útiles para determinar la causa de la insuficiencia cardíaca congestiva y cuándo intervenir.
  • Medicamentos conocidos como diuréticos para la insuficiencia cardíaca progresiva.

La dificultad para respirar debido a una infección y/o ejercicio asociado con anomalías de los pulmones se puede tratar con terapias de inhalación y con medicamentos para el asma.

Se debe ofrecer terapia de reemplazo hormonal a niños con deficiencia de hormona de crecimiento, pubertad retrasada, períodos menstruales poco frecuentes o muy ligeros, hipotiroidismo, hipoadrenocorticismo y ovarios o testículos anormales.

Los pacientes con cáncer pueden ser tratados con quimioterapia, cirugía y atención de múltiples especialidades.

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Investigaciones

El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas.

Usted puede ver las investigaciones sobre el nanismo de Mulibrey en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov Use el término “Mulibrey nanism” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con:  Clinicaltrialsregister.eu

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Referencias

Grimberg A. Mulibrey Nanism. In: The NORD Guide to Rare Disorders, Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins. 2003:224.

Domínguez-Calvo A, Gönczy P, Holland AJ, Balestra FR. TRIM37: a critical orchestrator of centrosome function. Cell Cycle. 2021;20(23):2443-2451. doi:10.1080/15384101.2021.1988289 [doi].

Sarkola T, Lipsanen-Nyman M, Jalanko H, Jokinen E. Pericardial constriction and myocardial restriction in pediatric mulibrey nanism: a complex disease with diastolic dysfunction. CJC Open. 2021;4(1):28-36. doi:10.1016/j.cjco.2021.08.012 [doi].

Upasana K, Thakkar D, Gautam D, et al. Wilms tumor with mulibrey nanism: A case report and review of literature. Cancer Rep (Hoboken). 2021:e1512. doi:10.1002/cnr2.1512 [doi].

Bruzzaniti S, Cirillo E, Prencipe R, et al. CD4(+) T cell defects in a mulibrey patient with specific TRIM37 mutations. Front Immunol. 2020;11:1742. doi:10.3389/fimmu.2020.01742 [doi].

Anwer M, Bin Mahmood SU, Stawiarski K, Elder R, Ali A, Jacoby D. Mulibrey nanism syndrome: a case for heart transplantation. Ann Thorac Surg. 2020;109(2):e115-e117. doi:S0003-4975(19)30906-3 [pii].

Sivunen J, Piirilä P, Karlberg S, et al. Restriction of lung volumes but normal function of pulmonary tissue in mulibrey nanism. Pediatr Pulmonol. 2020;55(1):122-129. doi:10.1002/ppul.24518 [doi].

Brigant B, Metzinger-Le Meuth V, Rochette J, Metzinger L. TRIMming down to TRIM37: relevance to inflammation, cardiovascular disorders, and cancer in MULIBREY nanism. Int J Mol Sci. 2018;20(1):67. doi: 10.3390/ijms20010067. doi:10.3390/ijms20010067 [doi].

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Wang W, Xia Z, Farré JC, Subramani S. TRIM37 deficiency induces autophagy through deregulating the MTORC1-TFEB axis. Autophagy. 2018;14(9):1574-1585. doi:10.1080/15548627.2018.1463120 [doi].

Jobic F, Morin G, Vincent-Delorme C, et al. New intragenic rearrangements in non-Finnish mulibrey nanism. Am J Med Genet A. 2017;173(10):2782-2788. doi:10.1002/ajmg.a.38381 [doi].

Sivunen J, Karlberg S, Lohi J, Karlberg N, Lipsanen-Nyman M, Jalanko H. Renal findings in patients with mulibrey nanism. Pediatr Nephrol. 2017;32(9):1531-1536. doi:10.1007/s00467-017-3669-5 [doi].

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Lipsanen-Nyman M, Perheentupa J, Rapola J, Sovijärvi A, Kupari M. Mulibrey heart disease: clinical manifestations, long-term course, and results of pericardiectomy in a series of 49 patients born before 1985. Circulation. 2003;107:2810-5.

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Mulibrey Nanism. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Last Updated: Nov. 8, 2021. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/95/mulibrey-nanism Accessed June 8, 2022.

Mulibrey Nanism McKusick VA, ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore, MD: The Johns Hopkins University: Entry No. 253250; Last Update: 05/17/2021. https://www.omim.org/entry/253250 Accessed June 8, 2022.

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Aprenda más

Usted puede aprender más sobre el nanismo de Mulibrey en los siguientes sitios en la red:

  • Orphanet (la base de dados Europea de Enfermedades Raras). Note que Orphanet tiene muchos recursos adicionales.

Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:

  • Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un resumen completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos que está disponible gratuitamente. Debido a que OMIM está diseñado para ser utilizado principalmente por médicos y otros profesionales de salud, aunque sea abierta al público, la información es compleja y se recomienda a los usuarios que buscan información sobre una condición médica o genética personal que consulten con un médico calificado para obtener un diagnóstico y obtener respuestas a sus preguntas personales.
  • PubMed es un recurso gratuito donde se puede buscar artículos publicados de literatura médica. En la mayoría de los casos es posible ver los resúmenes del artículo y algunas veces se puede obtener la versión completa de un artículo de forma gratuita.
  • GARD, Centro de Información de Enfermedades Genéticas y Raras.

Visite también nuestra página de NORD en inglés: Mulibrey nanism.

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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad

Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.

NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.

Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace:  NORD en Español.

 

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