Última actualización:
September 29, 2015
Años publicados: 1986, 1987, 1989, 1990, 1994, 1998, 1999, 2001, 2007, 2015
NORD agradece a Brooke Friedman y Evie Li, pasantes editoriales de NORD, Icahn School of Medicine en Mount Sinai y University of California, Los Ángeles (respectivamente) y a la Dra. Jenni Laitila y la Dra. Carina Wallgren-Pettersson, Folkhälsan Research Center, Helsinki, Finlandia, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 11 de octubre del 2024.
La miopatía nemalínica es un trastorno muscular genético raro, caracterizado por la presencia de cuerpos nemalínicos (estructuras filiformes) en el músculo.1
Se han identificado al menos seis subtipos clínicos diferentes de miopatía nemalínica, basados en la gravedad de la enfermedad y la edad de inicio, que van desde una forma congénita grave (al nacer) que suele ser letal en los primeros meses de vida, hasta formas menos graves con inicio en la infancia o en la edad adulta.2 La mayoría de las personas afectadas tienen una forma más leve del trastorno, conocida como miopatía nemalínica congénita típica, y pueden caminar y llevar una vida activa.3
El patrón de herencia es variable dependiendo de la causa genética subyacente. Los síntomas característicos de todas las formas de miopatía nemalínica incluyen debilidad muscular, tono muscular disminuido (hipotonía) y reflejos reducidos o ausentes.4 La debilidad de los músculos responsables de la respiración y la deglución son los problemas que perjudican más a las personas afectadas.5-6
La miopatía nemalínica se define por la debilidad muscular y la presencia de estructuras finas, filiformes o en forma de varilla, llamadas “cuerpos nemalínicos”, cuando se observan muestras de tejido muscular (biopsias musculares) bajo el microscopio. El prefijo “nema-” proviene del griego y significa “hilo”. Los cuerpos nemalínicos consisten en acumulaciones de proteínas musculares. Esta acumulación es debida a variantes en los genes que codifican componentes proteicos del filamento muscular delgado.1
La edad de inicio y la gravedad de las señales y de los síntomas de la miopatía nemalínica varían mucho de una persona a otra.5 Algunas personas con miopatía nemalínica tienen síntomas poco después del nacimiento (inicio congénito).3 Con menos frecuencia, el trastorno puede desarrollarse durante la infancia (en bebés y niños pequeños) o, aún más raramente, en la edad adulta.2
Las principales señales y síntomas de la miopatía nemalínica son la debilidad muscular, la hipotonía y los reflejos reducidos o ausentes.7,8 La debilidad muscular suele ser más grave en los músculos de la cara, el cuello y los músculos proximales.2 Los músculos proximales son los más cercanos al centro del cuerpo, como los músculos del hombro, la pelvis, los brazos superiores y las piernas. Debido a que los músculos faciales están involucrados, las personas afectadas pueden temer un rostro distintivo como una cara alargada, una mandíbula pequeña y desplazada hacia atrás (retrognatia), una lengua pequeña y una boca pequeña, además de un paladar muy arqueado.2
La debilidad muscular también puede causar dificultad para hablar (disartria), tragar, respirar (respiración), inquietud durante el sueño y problemas de alimentación.6
En casos raros, cuando no se hace tratamiento, la insuficiencia respiratoria puede llevar a problemas cardíacos, específicamente agrandamiento y falla del ventrículo derecho (cor pulmonale) debido al aumento de la presión en el tronco pulmonar.2
También se ha observado parálisis de los músculos oculares (oftalmoplejía), aunque es muy rara.2
Los bebés afectados a menudo tienen retrasos en alcanzar los hitos motores, como el control de la cabeza, sentarse, pararse o caminar.2 Un tórax hundido (pectus excavatum) suele estar presente en la infancia y la niñez temprana. La mayoría de los bebés no presentan otros problemas de desarrollo y la inteligencia, por lo general, es normal. A medida que las personas afectadas envejecen, pueden desarrollar articulaciones anormalmente fijas que ocurren cuando el engrosamiento y acortamiento de tejidos, como las fibras musculares, causan deformidades y restringen el movimiento del área afectada (contracturas), así como una curvatura anormal de la columna vertebral de lado a lado (escoliosis) o rigidez anormal de la columna.7
La miopatía nemalínica se puede clasificar en las siguientes categorías, de acuerdo a las causas genéticas y las señales y síntomas específicos.2
Miopatía nemalínica grave (neonatal)
Esta forma de miopatía nemalínica es evidente al nacer. Los bebés afectados presentan hipotonía grave y debilidad muscular que resulta en dificultades para succionar, para tragar (disfagia) y para alimentarse. Los bebés también tienen una debilidad muscular profunda, con pocos movimientos espontáneos y tienen insuficiencia respiratoria.9 Algunos bebés pueden tener el reflujo de los contenidos del estómago o del intestino delgado hacia el esófago (reflujo gastroesofágico) y necesitan alimentación por sonda a medida que crecen.9 Las investigaciones también han demostrado que aproximadamente el 50% de las personas afectadas tienen una lengua anormal, pequeña y con tres surcos y también tienen múltiples contracturas (artrogriposis múltiple congénita).9-10 En casos raros, esta forma de miopatía nemalínica se ha asociado con una enfermedad del músculo cardíaco (miocardiopatía).2 La afectación grave de los músculos respiratorios muchas veces causa una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal y la debilidad de los músculos bulbares (músculos de la deglución) aumenta el riesgo de tener neumonía por aspiración (en la cual se inhala líquido o comida en los pulmones).9
Miopatía nemalínica recesiva TNNT1 (anteriormente llamada Amish)
Esta forma de miopatía es un subtipo de la miopatía nemalínica grave.2 Fue identificada originalmente en varias familias emparentadas dentro de una comunidad Amish, pero desde entonces se ha registrado en personas que no son de origen no Amish.2 Dado que está causada por cambios (variantes) en el gen TNNT1 y puede ocurrir en otras poblaciones,11 ha sido renombrada como ” Miopatía nemalínica recesiva TNNT1″ en lugar de “miopatía nemalínica Amish” para mayor precisión.2 El inicio de esta forma de miopatía ocurre poco después del nacimiento, pero también es progresiva, lo que significa que empeora con el tiempo.2 Los bebés afectados pueden tener bajo tono muscular (hipotonía), múltiples contracturas y temblores, que generalmente disminuyen en los primeros meses de vida.11 La debilidad muscular es progresiva, el tórax es severamente deformado y rígido y el esternón es prominente (pectus carinatum). Hay también atrofia muscular e insuficiencia respiratoria que puede ser muy grave. La grave enfermedad respiratoria neonatal y la presencia de artrogriposis múltiple congénita (contracturas articulares, que son restricciones del movimiento de las articulaciones) a menudo causan la muerte en el segundo año de vida.11 Sin embargo, hay un informe en la literatura médica sobre una persona afectada con una variante recesiva del gen TNNT1 en una familia italiana, que presentó síntomas leves que solamente se hicieron más severos durante la edad adulta.11
Miopatía nemalínica típica
Esta es la forma más común de miopatía nemalínica (en la mitad de todos los casos de miopatía nemalínica).3 Esta forma está presente al nacer o poco después, o durante el primer año de vida, y generalmente no disminuye la expectativa de vida.2-3 Los bebés afectados pueden presentar debilidad muscular (hipotonía) que lleva a una “flacidez” anormal y dificultades para alimentarse, sin embargo, al poco tiempo consiguen comer bien, después de este retraso inicial.2 Al igual que en la miopatía nemalínica grave, las personas con esta forma típica pueden tener una lengua pequeña y surcada y múltiples contracturas.10 La debilidad muscular es menos grave que en la forma congénita grave.3 Sin embargo, la debilidad de los músculos respiratorios es común y puede causar dificultades para respirar e hipoventilación nocturna, una condición en la que la respiración inadecuada durante el sueño resulta en niveles elevados de dióxido de carbono en la sangre (hipercarbia).6 Algunos bebés pueden tener una marcha anormal de “meneo”, dificultades para tragar (disfagia), dificultades para hablar (disartria) y un tono nasal en la voz.6 Los bebés afectados también pueden tener retrasos en alcanzar hitos motores gruesos, como levantar la cabeza, sentarse o pararse.2 La debilidad muscular generalmente afecta a los músculos proximales, pero puede extenderse con el tiempo para afectar a los músculos distales, que son los más alejados del centro del cuerpo e incluyen los músculos de los antebrazos, las piernas, las manos y los pies.3 La debilidad muscular asociada con la forma típica generalmente no progresa o progresa muy lentamente.2,3 En algunos casos se ha visto una mejora en el funcionamiento motor como resultado de un entrenamiento físico activo.3
Miopatía nemalínica leve
La miopatía nemalínica leve generalmente comienza en el inicio en la niñez o la adolescencia3 y se asocia con síntomas más leves de debilidad muscular en los músculos faciales, respiratorios y del cuello12 que pueden manifestarse como succión débil, ligeras dificultades para caminar y fatiga.12,13 Las personas con miopatía nemalínica leve exhiben estos síntomas en la infancia o adolescencia, pero pueden mostrar mejoras en la fuerza muscular más adelante en la vida.
Miopatía nemalínica distal
La miopatía nemalínica distal se presenta con debilidad de la musculatura distal,2 como en las manos, pies, piernas inferiores y antebrazos. También puede causar rigidez en múltiples articulaciones distales, limitando el rango de movimiento y la capacidad de extender o doblar la articulación.14
Miopatía nemalínica de inicio infantil con lentitud
Esta forma de miopatía nemalínica generalmente se manifiesta entre los 10 y 20 años de edad. Por lo general, el desarrollo de las habilidades motoras tempranas es normal, pero en la adolescencia tardía o los veinte años, los individuos afectados desarrollan debilidad muscular lentamente progresiva (hipotonía), y más de la mitad exhiben signos de complicaciones respiratorias.15 Una característica clave de este subtipo es la lentitud de los movimientos. La biopsia muscular de las personas afectadas mostrará una combinación de núcleo-varilla.2 En casos raros, el corazón y el tracto urinario son afectados, y puede ocurrir parálisis de los músculos oculares (oftalmoplejía).2
Otras formas (inusuales)
Esta categoría abarca formas de miopatía nemalínica con señales y síntomas inusuales, como patrones atípicos de debilidad muscular o un problema cardíaco, por ejemplo, engrosamiento del ventrículo izquierdo del corazón (miocardiopatía hipertrófica).2 Esta categoría también incluye casos de miopatía nemalínica que difieren histológicamente (tienen padrones diferentes en la biopsia muscular). Esto puede incluir la presencia de agregados de actina, varillas intranucleares y gotitas lipídicas.2 Un ejemplo es la miopatía ADSSL1, la forma más común de miopatía nemalínica en Japón, que comienza en los adultos y en casos en que hay debilidad muscular tanto distal como proximal.8 Esta miopatía nemalínica se caracteriza por una combinación de cuerpos nemalínicos y aumento de gotitas lipídicas y desorganización miofibrilar.8 Otras señales y síntomas de la miopatía nemalínica ADSSL1 incluyen dificultad para tragar debido a la pérdida de dientes (41% de los casos), engrosamiento anormal del músculo cardíaco (25% de los casos) y capacidad pulmonar total reducida (76% de los casos).
Hasta 2024, se han identificado variantes en al menos 14 genes que causan miopatía nemalínica, todos los cuales codifican proteínas del aparato contráctil muscular (sarcómero).17 Estos genes incluyen ACTA1, NEB, LMOD3, TPM3, TPM2, TNNT1, ADSSL1, TNNT3, CFL2, MYPN, KBTBD13, KLHL40, KLHL41 y MYO18B.17 Las personas con la misma variante genética generalmente presentan síntomas físicos similares de miopatía nemalínica, aunque esto no siempre es el caso.5
Se ha descubierto que las variantes en el gen ACTA1 causan aproximadamente el 20%-25% de todos los casos de miopatía nemalínica, y alrededor del 50% de los casos graves.18 La mayoría de las variantes de ACTA1 son un cambio genético espontáneo (de novo) o nueva variante y no se heredan.16 Sin embargo, algunos casos han resultado de una herencia autosómica dominante y, más raramente, de herencia autosómica recesiva.16 Las formas congénitas graves, intermedias o típicas de miopatía nemalínica pueden ser causadas por variantes del gen ACTA1.19
Aproximadamente el 35% de los casos de miopatía nemalínica son causados por variantes en el gen NEB.17 Las variantes en este gen pueden causar cualquier forma del trastorno y las personas afectadas pueden presentar síntomas amplios de hipoplasia muscular (volumen muscular reducido), así como afectación respiratoria y bulbar. Los síntomas pueden variar de leves a graves, aunque la mayoría de las personas con una variante en NEB tienen la forma congénita típica.9 Las variantes del gen NEB se heredan de forma autosómica recesiva.17
Las variantes en los genes TPM2, TPM3, ADSSL1, TNNT1, TNNT3, MYPN, CFL2, KBTBD13, KLHL40, KLHL41, MYO18B y LMOD3 son causas más raras de miopatía nemalínica, con un menor número de familias afectadas reportadas hasta la fecha.5 En un estudio reciente sobre miopatía nemalínica, el 30% de los participantes no presentaba variantes en estos genes, lo que indica que probablemente hay más genes causantes de la enfermedad por descubrir.3
Los genes implicados en la miopatía nemalínica contienen instrucciones (codifican) para ciertas proteínas que desempeñan un papel esencial en la estructura y función normales del aparato contráctil del músculo esquelético.20 Las variantes en estos genes provocan deficiencia o disfunción de estas proteínas. Estas proteínas trabajan juntas para formar estructuras conocidas como filamentos delgados, que son largas cadenas de proteínas. Los filamentos delgados se encuentran en el sarcómero, la unidad estructural y funcional básica del músculo estriado, y desempeñan un papel en la formación y función contráctil de las fibras musculares esqueléticas.21
Se cree que la debilidad muscular asociada con la miopatía nemalínica se debe a filamentos delgados acortados o alargados, menor eficiencia en las interacciones actina-miosina (proteínas musculares importantes) o disminución de la sensibilidad al calcio (que normalmente regula la contracción muscular).17 Por lo tanto, si estas proteínas son deficientes o defectuosas, la fuerza de la contracción muscular es disminuida y, en algunos casos, el desarrollo de la estructura muscular normal es afectada.
Herencia
La miopatía nemalínica puede ser heredada de forma autosómica recesiva o de forma autosómica dominante o puede surgir de forma esporádica (primera aparición en la familia).16
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una variante genética causante de la enfermedad de cada padre. Si un individuo recibe un gen normal y un gen con la variante causante de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan la variante genética y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un hijo reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una única copia de una variante genética causante de la enfermedad es suficiente para causar la enfermedad. La variante genética puede ser heredada de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación genética (de novo) en el individuo afectado que no se hereda. El riesgo de transmitir la variante genética de un padre afectado a un hijo es del 50% en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. En algunos individuos, el trastorno se debe a una mutación genética espontánea (de novo) que ocurre en el óvulo o en el espermatozoide. En tales situaciones, el trastorno no es heredado de los padres.
La miopatía nemalínica es un trastorno raro que afecta tanto a hombres como a mujeres. Se estima que su incidencia es de 1 por cada 50,000 nacimientos vivos.15 En la población Amish de la Vieja Orden hay una frecuencia de portadores del 6.5%.22
El diagnóstico de la miopatía nemalínica se sospecha a partir de una evaluación clínica exhaustiva, una historia clínica detallada del paciente y la familia, la identificación de hallazgos característicos y pruebas genéticas que detectan las variantes genéticas.9 El diagnóstico puede confirmarse por la presencia de estructuras filiformes o en forma de varilla (cuerpos nemalínicos) en una biopsia muscular cuando se tiñe con tricrómico de Gomori.4 Una biopsia es la extracción quirúrgica y evaluación del tejido afectado en el microscopio.
No existe un tratamiento curativo para la miopatía nemalínica. El tratamiento es de apoyo y se dirige a los síntomas específicos que son evidentes en cada persona.2
Los bebés con miopatía nemalínica pueden beneficiarse de un programa que involucre ejercicio de leve a moderado, de bajo impacto, terapia del habla, masajes y técnicas de estiramiento. Esta terapia tiene como objetivo preservar la fuerza y función muscular y prevenir el desarrollo de contracturas. Además, puede ser necesario el apoyo respiratorio, que puede incluir ventilación mecánica para prevenir la hipoventilación nocturna.6
Es esencial el monitoreo cuidadoso de la respiración, ya que incluso las personas con debilidad muscular mínima en los brazos y piernas pueden tener respiración deficiente, especialmente durante el sueño.6
Las infecciones respiratorias deben tratarse de manera rápida y agresiva para evitar complicaciones. Para las personas afectadas que tienen dificultades para alimentarse,2 puede ser necesaria la alimentación por sonda para asegurar una ingesta adecuada de calorías y nutrientes.
La terapia del habla puede ser necesaria para las personas con dificultades para hablar o una voz nasal, y también puede mejorar la alimentación en los bebés. En algunas personas, se pueden recomendar diversas técnicas ortopédicas, como el uso de aparatos ortopédicos especiales, otros dispositivos y/o medidas quirúrgicas para ayudar a prevenir y/o tratar ciertas anomalías musculoesqueléticas como la escoliosis y las contracturas articulares.2 Sin embargo, se deben evitar los períodos prolongados de inmovilización. Las personas con debilidad muscular significativa en las piernas pueden eventualmente necesitar una silla de ruedas.
Se recomienda el asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias.
Hay por lo menos once tratamientos experimentales con ratones en el laboratorio que se están haciendo para encontrar una cura para esta enfermedad. Estas investigaciones están dirigidas para: 4
Hay alguna evidencia que sugiere que Omecamtiv mecarbil, un medicamento que generalmente trata la insuficiencia cardíaca puede mejorar la función muscular esquelética en pacientes con miopatía nemalínica con la variante del gen NEB.17
Otro tratamiento nuevo es el entrenamiento de los músculos inspiratorios, que ha demostrado mejorar la fuerza de los músculos respiratorios mediante el uso de un dispositivo de entrenamiento específico.25 Un estudio publicado en 2023 mostró que los pacientes con miopatía nemalínica que se sometieron a este tratamiento durante ocho semanas mostraron mejoría en la fuerza de los músculos respiratorios.25
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “nemaline myopathy” o un término más amplio “myopathy” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
La Asociación de Miopatia Nemalinica, una organización de apoyo para las personas afectadas con esta enfermedad.
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Nemaline myopathy
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