Última actualización:
April 25, 2022
Años publicados: 2018, 2021
NORD agradece a Christina Lam, MD, FACMG, profesora adjunta de Genética Bioquímica, División de Medicina Genética, Departamento de Pediatría, Universidad de Washington y Hospital Infantil de Seattle, y CDG CARE, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 27 de diciembre del 2023.
La deficiencia de NGLY1 es un trastorno poco común que puede afectar múltiples sistemas del cuerpo. Las personas afectadas pueden tener retrasos en alcanzar hitos del desarrollo, discapacidad intelectual, trastornos del movimiento, convulsiones, enfermedad del hígado e incapacidad o dificultad para producir lágrimas al llorar. Los síntomas específicos y la gravedad de este trastorno pueden variar mucho entre las personas afectadas. En algunos niños puede haber síntomas adicionales.
La deficiencia de NGLY1 es causada por un cambio (variante patogénica o mutación) en el gen NGLY1. Se hereda de forma autosómica recesiva.
Hasta abril de 2021, se han identificado menos de 100 personas con deficiencia de NGLY1. Es posible que sólo se haya diagnosticado a los niños más gravemente afectados y que las descripciones de este trastorno se refieran a estos casos graves. Esto sucede porque los niños más gravemente afectados tienen más probabilidades de ser remitidos a especialistas, recibir pruebas genéticas y recibir un diagnóstico. Algunos investigadores creen que lo más probable es que existan personas afectadas con formas más leves de deficiencia de NGLY1 que no han sido diagnosticadas.
Aunque los investigadores han podido establecer un síndrome claro con síntomas característicos o “básicos”, no se comprende completamente mucho sobre el trastorno. Varios factores, incluido el pequeño número de casos identificados, la falta de estudios clínicos extensos y la posibilidad de que otros genes influyan en el trastorno, resulta en que no se sepa bien todos los síntomas que puede haber y el pronóstico de las personas afectadas.
A medida que los investigadores aprendan más sobre esta enfermedad, el patrón específico de síntomas será más claro. Por lo tanto, es importante tener en cuenta que cada niño es único y que es posible que un niño en particular no presente todos los síntomas que se mencionan a continuación.
La deficiencia de NGLY1 es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen NGLY1. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación de un gen, la proteína que el gen produce puede ser defectuoso, ineficiente, ausente o sobreproducido. Dependiendo de las funciones de una proteína en particular, esto puede afectar a muchos sistemas de órganos del cuerpo, incluido el cerebro.
Los investigadores han determinado que el gen NGLY1 produce una proteína (enzima) especializada llamada N-glicanasa que ayuda a eliminar y reciclar las proteínas dañadas dentro del cuerpo. Esta enzima participa en un proceso llamado desglicosilación, en el que moléculas de azúcar llamadas “árboles” de azúcar o glicanos se retira de las proteínas. Este paso es esencial para metabolizar las proteínas dañadas o deformadas (mal plegadas) para que los componentes puedan reciclarse.
Algunos investigadores creen que estas proteínas mal plegadas se acumulan en ciertos tejidos del cuerpo. La enzima también es importante para activar algunas proteínas en las que es necesario eliminar los glicanos en el momento adecuado para funcionar correctamente. Debido a la mutación en el gen NGLY1, las personas afectadas no desarrollan niveles suficientes de N-glicanasa o desarrollan una forma ineficaz de N-glicanasa y no pueden separar adecuadamente las cadenas de azúcar de las proteínas. La N-glicanasa también es importante para regular la lectura del ADN (transcripción del ADN). Aún no se comprende completamente la forma exacta en que la deficiencia de la proteína N-glicanasa causa en última instancia los síntomas del trastorno.
Herencia
La deficiencia de NGLY1 se hereda con un patrón autosómico recesivo. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda copias del gen mutado de cada padre. Si se recibe un gen normal y un gen mutado, la persona es portadora de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, por tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La deficiencia de NGLY1 es un trastorno extremadamente raro que se informó por primera vez en la literatura médica en 2012. Según la Fundación NGLY1, en abril de 2021, hay aproximadamente 75 personas en todo el mundo que han sido identificadas con este trastorno. Las enfermedades raras como la deficiencia de NGLY1 a menudo no se diagnostican o se diagnostican de forma errónea, lo que dificulta determinar la frecuencia real en la población general.
Los médicos sospechan del diagnóstico de deficiencia de NGLY1 con base en los síntomas característicos, una historia detallada del paciente, una evaluación clínica exhaustiva y una variedad de pruebas especializadas. No existen criterios de diagnóstico formales establecidos para este trastorno. Una combinación de síntomas característicos que incluyen retrasos en el desarrollo, alacrima, trastornos del movimiento hipercinético y enfermedad hepática pueden requerir pruebas para detectar el trastorno.
Pruebas clínicas y diagnóstico
La mayoría de las personas son diagnosticadas mediante pruebas genéticas moleculares (ADN). Las pruebas genéticas moleculares pueden detectar mutaciones en el gen NGLY1 que se sabe que causan la deficiencia de NGLY1 pero está disponible sólo como servicio de diagnóstico en laboratorios especializados.
Si las pruebas genéticas moleculares identifican variantes en el gen NGLY1 que nunca antes se habían visto, es necesaria una investigación para confirmar el diagnóstico. A veces, se necesita una pequeña muestra de tejido de la piel que se obtiene cortando un pequeño trozo de piel (biopsia de piel), que luego se estudia con un microscopio.
Las pruebas de química hepática pueden revelar niveles elevados de ciertas enzimas hepáticas, aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) en la sangre. A veces, hay elevación de alfafetoproteína (AFP). La elevación de estas enzimas hepáticas puede ocurrir en una variedad de enfermedades y no es un diagnóstico de deficiencia de NGLY1 por sí sola. Los niveles de estas enzimas en los niños se normalizan con la edad por lo que esta prueba no es eficaz para hacer un diagnóstico en niños mayores.
Los investigadores han descubierto que las pruebas de orina de las personas afectadas pueden revelar anomalías de ciertas cadenas largas de azúcar llamadas oligosacáridos. Las pruebas en gotas de sangre también han observado un aumento en el nivel de un azúcar específico unido a una proteína llamada aspartilglucosamina.
El tratamiento de la deficiencia de NGLY1 se dirige a los síntomas específicos que están presentes en cada persona.
Para el mejor manejo, las personas afectadas necesitan ser evaluadas y seguidas por varios médicos y especialistas como pediatras, médicos especialistas en el diagnóstico y tratamiento de trastornos del cerebro, los nervios y el sistema nervioso en niños (neurólogos pediátricos), neurólogos, un médico que se especializa en el diagnóstico y tratamiento de trastornos de los ojos (oftalmólogos), un médico que se especializa en el diagnóstico y tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal (gastroenterólogo), un médico que se especializa en el diagnóstico y tratamiento de trastornos hepáticos (hepatólogo), un médico que se especializa en el diagnóstico y tratamiento de trastornos esqueléticos (ortopedista), un médico que se especializa en el diagnóstico y tratamiento de trastornos genéticos (genetista médico), un logopeda, un psicólogo y otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar el tratamiento de manera sistemática e integral. Los médicos y especialistas deben trabajar juntos y de forma coordinada. También es fundamental el apoyo psicosocial a toda la familia. El asesoramiento genético puede resultar beneficioso para las personas afectadas y sus familias.
No existen protocolos o pautas de tratamiento estandarizados para las personas afectadas. Debido a la rareza de la enfermedad, no existen ensayos de tratamiento que se hayan hecho en un grupo grande de pacientes. Se han informado varios tratamientos en la literatura médica como parte de informes de casos únicos o pequeñas series de pacientes. Los estudios de investigación serían muy útiles para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de medicamentos y tratamientos específicos para personas con deficiencia de NGLY1.
Los bebés con deficiencia de NGLY1 deben ser evaluados para detectar problemas de alimentación y tratados con métodos estándar si es necesario. Esto puede incluir la inserción de una sonda de alimentación. Una sonda de alimentación puede pasar a través de la nariz y bajar por el esófago hasta el estómago, o puede insertarse directamente en el estómago a través de una pequeña abertura quirúrgica en la pared abdominal. Una sonda de alimentación garantiza que las personas afectadas reciban suficientes nutrientes.
La producción deficiente o falta de producción de lágrimas se puede tratar con gotas lubricantes para los ojos o ungüentos suaves. Se pueden dar medicamentos anticonvulsivos llamados antiepilépticos. A veces, estos medicamentos son eficaces, pero otras veces las convulsiones continúan (convulsiones intratables). Los aparatos y otros dispositivos ortopédicos pueden ayudar a los niños a caminar. Algunos niños necesitarán una silla de ruedas.
Las personas con incapacidad para sudar necesitan hidratarse bien, especialmente cuando realizan un esfuerzo físico. También puede ser de beneficio usar un chaleco refrigerante o el acceso a ambientes frescos (por ejemplo, ambientes con aire acondicionado u otros métodos de refrigeración).
Los niños afectados pueden beneficiarse de la terapia ocupacional, física y del habla. La hidroterapia y la musicoterapia también han sido beneficiosas para algunos niños afectados. Los dispositivos de comunicación aumentativa y de asistencia pueden ayudar a los niños a expresarse mejor. Es posible que sean necesarios servicios médicos, sociales y/o vocacionales adicionales, incluidos programas de aprendizaje especializados.
Muchos síntomas asociados con la deficiencia de NGLY1, incluidos estreñimiento, escoliosis, apnea del sueño y pérdida de audición, son tratados de forma estándar o de rutina.
Los investigadores pronto estudiarán si la suplementación con ciertos azúcares mejorará la producción de lágrimas. Es posible que pronto se realicen otros ensayos, basados en descubrimientos realizados en el laboratorio sobre modelos de enfermedades.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “NGLY1” o “deglycosylation” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: NGLY1 Deficiency.
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