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รltima actualizaciรณn: October 06, 2021
Aรฑos publicados: 1987, 1990, 1991, 1996, 1997, 1998, 1999, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2013, 2017, 2020
NORD agradece a Arnold J. J. Reuser, PhD, profesor emรฉrito de Biologรญa Celular y Anatomรญa Microscรณpica, Centro Mรฉdico de la Universidad Erasmus, Rotterdam, Paรญses Bajos, y a John H. A. Dyck, paciente adulto, profesor jubilado de Ciencias Polรญticas, Canadรก, por su asistencia en la preparaciรณn de Este reporte en inglรฉs. El reporte en ingles fue traducido al espaรฑol y modificado por Gioconda Alyea, mรฉdica genetista brasileira el 27 de junio del 2023.
La enfermedad de Pompe es una enfermedad rara y progresiva. Los primeros sรญntomas pueden ocurrir a cualquier edad, desde el nacimiento hasta la adultez tardรญa. El inicio temprano en comparaciรณn con el inicio tardรญo generalmente se asocia con una progresiรณn mรกs rรกpida y una mayor gravedad de la enfermedad. La principal caracterรญstica en todas las edades es la debilidad de los mรบsculos, lo que resulta en problemas de movilidad y afecta el sistema respiratorio.
Los sรญntomas en los bebรฉs mรกs severamente afectados generalmente se presentan dentro de los primeros 3 meses despuรฉs del nacimiento y pueden incluir problemas en el corazรณn (cardรญacos) como una disfunciรณn debida al agrandamiento del corazรณn y debilidad muscular esquelรฉtica generalizada. En esos casos graves la expectativa de vida es de menos de 2 aรฑos, si no se tratan (enfermedad de Pompe infantil clรกsica).
Las formas menos graves de la enfermedad de Pompe que comienzan durante la niรฑez, la adolescencia o la edad adulta, rara vez manifiestan problemas cardรญacos, pero resultan en una discapacidad para caminar y una disminuciรณn de la funciรณn respiratoria.
La literatura cientรญfica tiene diferentes formas de subdividir el espectro clรญnico de la enfermedad de Pompe. Algunos artรญculos describen la enfermedad de Pompe โclรกsica infantilโ, โinfantilโ y โadultaโ, mientras que otros analizan la enfermedad de โinicio infantilโ (IOPD) y โinicio tardรญoโ (LOPD).
La โterapia de reemplazo enzimรกticoโ (ERT), el รบnico tratamiento disponible en la actualidad, tiene como objetivo reponer la escasez de GAA mediante la administraciรณn intravenosa de โrhGAAโ (GAA humano recombinante) fabricado industrialmente.
La enfermedad de Pompe se hereda de forma autosรณmica recesiva.
La enfermedad de Pompe pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como ยซtrastornos de almacenamiento lisosomalยป (LSD). Los lisosomas son pequeรฑos compartimentos dentro de las cรฉlulas en los que se reciclan todo tipo de sustancias. Las sustancias son degradadas por la acciรณn de las enzimas digestivas. Actualmente se sabe que mรกs de 50 LSD diferentes son causados por la deficiencia de una de estas enzimas.
La enfermedad de Pompe es causada por cambios (variaciones patogรฉnicas o mutaciones) en el gen GAA. El gen GAA contiene la informaciรณn genรฉtica para la producciรณn y funciรณn de una proteรญna llamada ยซalfa-glucosidasa รกcidaยป (GAA). La alfa-glucosidasa รกcida (GAA) es una de esas enzimas y es responsable de la degradaciรณn lisosomal del glucรณgeno, una molรฉcula de azรบcar compleja. La escasez o falta de funciรณn de esta proteรญna dificulta la degradaciรณn del azรบcar complejo glucรณgeno en un azรบcar simple llamado ยซglucosaยป.
Una escasez o disfunciรณn de GAA hace que el glucรณgeno se acumule dentro de los lisosomas en todo tipo de tejidos, pero principalmente en el mรบsculo esquelรฉtico, el mรบsculo liso y el mรบsculo cardรญaco, donde causa daรฑo a la estructura y funciรณn del tejido, lo que posteriormente conduce a un mal funcionamiento celular, daรฑo celular, daรฑo tisular y, en รบltima instancia, disfunciรณn orgรกnica. En la enfermedad de Pompe, la disfunciรณn orgรกnica se manifiesta principalmente por debilidad muscular y desgaste (atrofia) muscular.
La enfermedad de Pompe tambiรฉn puede ser clasificada dentro de un grupo de enfermedades conocidas como ยซtrastornos de almacenamiento de glucรณgenoยป (GSD), un grupo de trastornos metabรณlicos caracterizados por anomalรญas en la sรญntesis y descomposiciรณn del glucรณgeno.
La enfermedad de Pompe se conoce con los nombres alternativos ยซenfermedad de almacenamiento de glucรณgeno tipo IIยป (GSDII), deficiencia de alfa-glucosidasa รกcida (GAA) y deficiencia de ยซmaltasa รกcidaยป (la maltasa รกcida es otro nombre para la alfa-glucosidasa รกcida).
La enfermedad de Pompe se divide en subtipos:
โInfantil clรกsicaโ se refiere a la forma de la enfermedad de Pompe que se describiรณ por primera vez en 1932 y se caracteriza por la apariciรณn de sรญntomas poco despuรฉs del nacimiento, debilidad muscular generalizada y โcardiomegaliaโ (un corazรณn demasiado grande) , en combinaciรณn con un exceso de glucรณgeno almacenado en prรกcticamente todos los รณrganos.
Tรฉrminos como ยซinfanciaยป, ยซjuvenilยป y ยซadultoยป glucogenosis tipo II/enfermedad de Pompe/deficiencia de maltasa รกcida se introdujeron histรณricamente como nombres para las formas menos graves de la enfermedad de Pompe caracterizadas por un inicio tardรญo y, por lo general, una progresiรณn mรกs lenta. Histรณricamente, el inicio en la edad adulta era sinรณnimo de ยซinicio tardรญoยป.
Despuรฉs de la introducciรณn de la terapia de reemplazo enzimรกtico, el significado de ยซinicio tardรญoยป se refiriรณ cada vez mรกs a la enfermedad de Pompe sin miocardiopatรญa hipertrรณfica (MCH) (mรบsculo cardรญaco engrosado).
Actualmente, la abreviatura IOPD (infantil- inicio de la enfermedad de Pompe) se refiere en la mayorรญa de los casos publicados, pero no en todos, a la enfermedad de Pompe infantil clรกsica (pueden incluirse algunos casos de enfermedad de Pompe infantil). Tambiรฉn se utiliza la abreviatura ENI (enfermedad de Pompe infantil).
La LOPD (enfermedad de Pompe de inicio tardรญo) se refiere a todos los casos en los que la miocardiopatรญa hipertrรณfica (MCH) no se manifestรณ o no fue diagnosticada a la edad de 1 aรฑo o antes, asรญ como a todos los casos con inicio de sรญntomas despuรฉs de 1 aรฑo de edad.
Forma clรกsica infantil
Los pacientes con la forma ยซclรกsica infantilยป de la enfermedad de Pompe son los mรกs gravemente afectados. La forma ยซclรกsica infantilยป de la enfermedad de Pompe es causada por una ausencia total de actividad de alfa-glucosidasa รกcida (GAA) y por una rรกpida acumulaciรณn de glucรณgeno en el mรบsculo esquelรฉtico y el corazรณn.
Aunque casi ningรบn sรญntoma puede ser aparente al nacer, la enfermedad generalmente se presenta dentro de los primeros tres meses de vida con:
Estos problemas pueden provocar insuficiencia cardiorrespiratoria dentro de los primeros 2 aรฑos de vida.
Enfermedad de Pompe de inicio tardรญo
La enfermedad de Pompe โinfantilโ se presenta tรญpicamente durante la niรฑez y la enfermedad de Pompe โadultaโ durante la edad adulta. En la literatura actual, estas dos formas de enfermedad de Pompe a menudo se agrupan como enfermedad de Pompe de ยซinicio tardรญoยป (abreviado como LOPD) a pesar de que el tiempo de presentaciรณn puede variar desde el primer aรฑo de vida hasta la octava dรฉcada.
Las personas afectadas que desarrollan sรญntomas temprano en la vida tienden a verse mรกs gravemente afectados y a tener una tasa de progresiรณn de la enfermedad mรกs rรกpida que aquellos que desarrollan sรญntomas mรกs tarde en la vida. Tanto los niรฑos como los adultos suelen tener mรกs actividad de GAA (su deficiencia de GAA no es total) que los lactantes mรกs gravemente afectados (con la forma infantil clรกsica, que no tienen ninguna actividad de GAA), y la acumulaciรณn de glucรณgeno no suele ser tan rรกpida. Sin embargo, los sรญntomas progresan y pueden afectar en gran medida la calidad de vida y disminuir la esperanza de vida. Las personas afectadas pueden volverse dependientes de una silla de ruedas y/o un ventilador.
La enfermedad de Pompe infantil y adulta se asocia con:
El grado de afectaciรณn muscular es muy variable. Otros sรญntomas pueden incluir dificultad para masticar y tragar y caรญda de los pรกrpados superiores (ptosis). Ademรกs, se han informado anormalidades de los vasos sanguรญneos debido a la debilidad del mรบsculo liso y problemas de los sistemas urinario y digestivo.
La enfermedad de Pompe es causada por variaciones patogรฉnicas (mutaciones) en el gen de la alfa-glucosidasa รกcida (GAA). Se han identificado cerca de 600 variaciones diferentes del gen GAA en familias con este trastorno. Todas las variaciones conocidas del gen GAA se recopilan y enumeran en la base de datos de variantes de Pompe en el siguiente enlace: Base de datos de Variantes de la enfermedad de Pompe Se puede ver aquรญ una descripciรณn de cuรกn perjudiciales son y con quรฉ formas clรญnicas de la enfermedad de Pompe estรกn asociados. (en inglรฉs)
El grado de deficiencia de alfa-glucosidasa รกcida (GAA) depende de las variaciones en cada una de las 2 copias del gen GAA (una del padre y una de la madre) y de su efecto combinado. En general: cuanta mรกs deficiencia de GAA provocan estas variantes, mรกs temprana es la apariciรณn de los sรญntomas, mรกs rรกpida la progresiรณn de la enfermedad y mayor la gravedad clรญnica. Sin embargo, la presentaciรณn clรญnica de la enfermedad de Pompe no depende รบnicamente por la naturaleza de las variaciones patogรฉnicas heredadas en las 2 copias del gen GAA, sino que tambiรฉn es influenciada por una serie de factores genรฉticos, epigenรฉticos y ambientales aรบn desconocidos. Estos รบltimos pueden incluir dieta, estilo de vida, ejercicio, etc.
Herencia
La enfermedad de Pompe se hereda de forma autosรณmica recesiva. Los trastornos genรฉticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen que no funciona de cada padre. Si un individuo recibe un gen que funciona y un gen mutado para la enfermedad, la persona serรก portadora de la enfermedad. Los portadores de la enfermedad de Pompe no mostrarรกn sรญntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niรฑo reciba genes funcionales normales de ambos padres es del 25 %. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La enfermedad de Pompe ocurre en varias poblaciones y grupos รฉtnicos en todo el mundo. Las estimaciones varรญan, pero su incidencia generalmente se sitรบa en aproximadamente 1 de cada 40 000 nacimientos en los Estados Unidos (y en los Paรญses Bajos). Sin embargo, una revisiรณn reciente de la incidencia de nacimientos en Missouri informรณ una incidencia mucho mayor de 1 en 5463 en ese estado.
La mayorรญa de los mรฉdicos no estรกn familiarizados con la enfermedad de Pompe. Es posible que nunca hayan tenido pacientes con la enfermedad de Pompe por lo que a veces no la diagnostican. El diagnรณstico de la enfermedad de Pompe se basa en una evaluaciรณn clรญnica detallada, un historial detallado del paciente y la familia, y una variedad de pruebas bioquรญmicas.
La mediciรณn de la actividad de GAA es la prueba mรกs importante.
En individuos con sospecha de enfermedad de Pompe, se puede extraer sangre y medir la funciรณn/actividad de GAA (la โactividad enzimรกticaโ) en los glรณbulos blancos (leucocitos), pero sรณlo si se utilizan las condiciones de ensayo adecuadas.
Alternativamente, el ensayo de actividad/funcional de GAA tambiรฉn se puede realizar en gotas de sangre seca, pero este mรฉtodo no es mรกs rรกpido, menos confiable. Una caracterรญstica importante del mรฉtodo de prueba de la mancha de sangre es que permite el envรญo conveniente de muestras si una prueba de laboratorio de diagnรณstico certificado no estรก disponible localmente. Ademรกs, la prueba de la gota de sangre seca es, sin duda, la metodologรญa mรกs conveniente para la detecciรณn de grandes poblaciones de reciรฉn nacidos y un gran nรบmero de pacientes con distrofias musculares de cinturas no diagnosticadas y โCK-emiasโ inexplicables (un alto nivel de creatina quinasa en la sangre apunta daรฑo muscular).
Cada diagnรณstico realizado con el mรฉtodo de prueba de gota de sangre seca debe confirmarse mediante pruebas genรฉticas moleculares (anรกlisis de copia del gen GAA) o midiendo la actividad GAA con otro mรฉtodo. Los leucocitos se pueden utilizar para este propรณsito, pero los fibroblastos de piel cultivados obtenidos mediante una biopsia de piel son el mejor material. No se necesitan biopsias musculares mรกs invasivas y tampoco son รณptimas para medir la actividad de GAA.
La ventaja de medir la actividad/funciรณn de GAA es que el hallazgo de una deficiencia clara de GAA confirma la enfermedad de Pompe incluso si no se encuentran las variaciones patogรฉnicas en las 2 copias del gen GAA.
La ventaja de buscar variaciones patogรฉnicas en las 2 copias del gen GAA (un mรฉtodo llamado โanรกlisis de ADNโ) es que sรณlo esta prueba discrimina inequรญvocamente entre portadores y niรฑos/adultos afectados dentro de las familias (es posible que la mediciรณn de la actividad/funciรณn de GAA no lo haga) . Se recomienda utilizar ambos mรฉtodos de prueba si es asequible y tรฉcnicamente posible.
La aplicaciรณn de una biopsia de piel y el inicio de un cultivo de fibroblastos de piel pueden no ser factibles en todos los entornos de diagnรณstico, pero siempre deben tenerse en cuenta ya que existen importantes ventajas con este procedimiento. La prueba de actividad/funcional de GAA con fibroblastos cutรกneos es superior a todos los demรกs mรฉtodos por su alta sensibilidad y por discriminar entre la enfermedad de Pompe clรกsica-infantil, infantil y del adulto (IOPD vs LOPD) en casi todos los casos. Los fibroblastos de piel cultivados pueden almacenarse para siempre y usarse como fuente de muestra eterna para medir la actividad de GAA, buscar variaciones de GAA, estudiar defectos en la producciรณn de GAA y para el desarrollo de intervenciones terapรฉuticas.
Se puede realizar una variedad de otras pruebas para detectar o evaluar los posibles sรญntomas asociados con la enfermedad de Pompe, como estudios del sueรฑo, pruebas que miden la funciรณn pulmonar y pruebas que miden la funciรณn muscular. MRI muscular (imรกgenes por resonancia magnรฉtica) se utiliza para visualizar el grado de daรฑo muscular.
Tambiรฉn se pueden realizar pruebas especรญficas para evaluar la funciรณn cardรญaca, incluidas radiografรญas de tรณrax, electrocardiografรญa (ECG) y ecocardiografรญa (imรกgenes por ultrasonido). Las radiografรญas de tรณrax permiten a los mรฉdicos evaluar el tamaรฑo del corazรณn, que se agranda en la enfermedad de Pompe infantil clรกsica. La electrocardiografรญa (ECG) mide la actividad elรฉctrica del corazรณn y detecta anomalรญas de ritmos. La ecocardiografรญa usa ondas sonoras reflejadas para crear una imagen del corazรณn y puede revelar un engrosamiento anormal de las paredes del corazรณn.
Cuando se conocen las variaciones patรณgenas de GAA de ambos progenitores, es posible el diagnรณstico preimplantacional y el diagnรณstico prenatal. Este รบltimo se realiza preferentemente mediante muestreo de vellosidades coriรณnicas (CVS) al comienzo del embarazo. El diagnรณstico genรฉtico previo a la implantaciรณn (PGD: prueba en una etapa embrionaria muy temprana para determinar si el embriรณn ha heredado las variaciones patogรฉnicas de los padres) tambiรฉn puede ser una opciรณn. El PGD se realiza en embriones creados mediante fertilizaciรณn in vitro (FIV). Las familias interesadas en PGD deben buscar el consejo de un asesor genรฉtico certificado.
No todas las personas con la enfermedad de Pompe reciben un diagnรณstico oportuno y, lamentablemente, demasiadas reciben un diagnรณstico errรณneo. Desde la introducciรณn del mรฉtodo de prueba de gota de sangre seca, los pacientes que antes no habรญan sido diagnosticados fueron identificados en programas de detecciรณn.
La introducciรณn de pruebas para la detecciรณn de reciรฉn nacidos (NBS, por sus siglas en inglรฉs) en algunos estados y paรญses de EE. UU., utilizando gotas de sangre seca para las pruebas de primer nivel, ha contribuido significativamente a la detecciรณn y el tratamiento tempranos de los pacientes con enfermedad de Pompe. Sin embargo, el NBS tiene el inconveniente de que todas las formas clรญnicas de la enfermedad de Pompe se detectan al nacer, mientras que sรณlo los pacientes mรกs gravemente afectados con la enfermedad de Pompe infantil clรกsica/IOPD desarrollarรกn sรญntomas inmediatos y es probable que puedan morir antes de la edad de 1 aรฑo si no son tratados. Las familias en las que los reciรฉn nacidos son diagnosticados con LOPD, tanto en la infancia como en la edad adulta, siguen sin estar seguras del futuro de su hijo, ya que los sรญntomas en el reciรฉn nacido pueden manifestarse alrededor de un aรฑo de edad o varias dรฉcadas despuรฉs.
Se espera que el vรญnculo entre las variaciones de GAA y los sรญntomas y el Registro Pompe brinde orientaciรณn en el futuro.
El tratamiento de la enfermedad de Pompe es especรญfico de la enfermedad, sintomรกtico y de apoyo. El tratamiento requiere la consulta con un equipo de especialistas que pueden incluir pediatras, internistas, neurรณlogos, ortopedistas, cardiรณlogos, dietistas, fisioterapeutas y otros profesionales de la salud para desarrollar el plan de tratamiento. El plan de tratamiento debe estar centrado en el paciente. El asesoramiento genรฉtico es de vital importancia para las personas afectadas y sus familias.
La terapia de reemplazo de enzimas (ERT) es un tratamiento aprobado para todos los pacientes con enfermedad de Pompe. Implica la administraciรณn intravenosa de alfa-glucosidasa รกcida humana recombinante (rhGAA). Este tratamiento se llama Lumizyme (comercializado como Myozyme fuera de los Estados Unidos) y fue aprobado por primera vez por la Administraciรณn de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 2006. Se ha demostrado que la ERT extiende la esperanza de vida de los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil, pero estos pacientes no se curan por completo y quedan sรญntomas residuales. Existe alguna evidencia de que la dosis prescrita y aprobada actualmente no es suficiente en todos los pacientes. Se estรกn buscando formas de mejorar las ERT.
La mayorรญa de los pacientes con formas infantiles y adultas de la enfermedad de Pompe tambiรฉn se benefician de la ERT. En 2021, la FDA aprobรณ avalglucosidasa alfa-ngpt (Nexviazyme) para tratar a pacientes de un aรฑo de edad y mayores con enfermedad de Pompe de apariciรณn tardรญa. Esta terapia de reemplazo enzimรกtico es un medicamento intravenoso que ayuda a reducir la acumulaciรณn de glucรณgeno.
El tratamiento adicional de la enfermedad de Pompe es sintomรกtico y de apoyo.
Es posible que se requiera soporte respiratorio, ya que la mayorรญa de los pacientes tienen algรบn grado de problemas respiratorios y/o insuficiencia respiratoria. Las decisiones sobre la duraciรณn de la asistencia respiratoria las toman mejor los propios pacientes o los padres en consulta cuidadosa con los mรฉdicos del paciente y otros miembros del equipo de atenciรณn mรฉdica.
Dado que la enfermedad de Pompe puede debilitar los mรบsculos que se usan para masticar y tragar, es posible que se requieran medidas adecuadas para garantizar una nutriciรณn adecuada y un aumento de peso.
Hay investigaciones pare encontrar una terapia gรฉnica, que en la enfermedad de Pompe estรก dirigida a restaurar la producciรณn y actividad de alfa-glucosidasa รกcida (GAA) en tejidos cruciales como el diafragma para mejorar la capacidad respiratoria. Otros esfuerzos de terapia gรฉnica buscan restaurar la capacidad del cuerpo para producir alfa-glucosidasa รกcida (GAA) mediante la transducciรณn de una copia del gen GAA ยซnormalยป en las cรฉlulas del hรญgado del paciente (mediante administraciรณn intravenosa) o en cรฉlulas madre de la mรฉdula รณsea extraรญdas del cuerpo modificada fuera del cuerpo y puesta de nuevo en el cuerpo- (HSCGT; terapia gรฉnica de cรฉlulas madre hematopoyรฉticas). En la actualidad, mรบltiples grupos estรกn trabajando para hacer avanzar la terapia gรฉnica a la etapa de ensayo clรญnico.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona informaciรณn sobre las investigaciones clรญnicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad de Pompe en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el tรฉrmino โPompe diseaseโ pare ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta informaciรณn con los mรฉdicos para que analicen los estudios y determinen la indicaciรณn de la participaciรณn en algรบn estudio. (en inglรฉs)
Para obtener informaciรณn sobre los ensayos clรญnicos en Europa, pรณngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Part 16, Chapter 135 doi: 10.1036/ommbid.417
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