Resumen
El síndrome de pterigium múltiple (SPM) es un grupo de trastornos genéticos raros presentes al nacer (congénitos), caracterizados por numerosas membranas de piel (pterigium) en varias partes del cuerpo (cuello, axila, antecubital, codo, interdigital y regiones poplíteas), múltiples contracturas articulares (artrogriposis) y anomalías o deformidades esqueléticas.¹
Existen principalmente dos subtipos del síndrome de pterigium múltiple: el tipo letal y el tipo no letal (síndrome de Escobar). El subtipo letal es el más grave y se diagnostica en el periodo prenatal mediante ecografía fetal durante el embarazo debido a la presencia de múltiples pterigium, saco lleno de líquido en el cuello del bebé (higroma colli) y, en algunos casos, por la muerte fetal. La variante no letal de SPM es el síndrome de Escobar, que incluye numerosos pterigium, contracturas articulares y rasgos faciales distintivos. Tipos menos comunes de SPM incluyen el SPM autosómico dominante y el SPM ligado al X.¹
El síndrome de pterigium múltiple ocurre debido a una alteración en la comunicación entre las células nerviosas y musculares durante el desarrollo fetal temprano. La mayoría de los casos de SPM son causados por cambios (variantes o mutaciones) en el gen CHRNG, aunque algunas variantes en otros genes también pueden causar SPM. La herencia es típicamente autosómica recesiva, aunque se han informado casos autosómicos dominantes, ligados al X dominantes, ligados al X recesivos y esporádicos.¹
Si bien aún no existe una cura, el diagnóstico y tratamiento temprano son esenciales para mejorar el pronóstico de las personas afectadas.¹
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Subdivisiones
- Síndrome de Escobar (síndrome de pterigium múltiple autosómico recesivo, variante de Escobar, EVMPS, síndrome de pterigium múltiple autosómico recesivo no letal)
- Síndrome de pterigium múltiple letal (síndrome de pterigium múltiple letal autosómico recesivo, LMPS)
- Síndrome de pterigium múltiple autosómico dominante (artrogriposis distal tipo 8, síndrome de contracturas, pterigium y fusión espondilocarpostarsal 1A, síndrome de contracturas, pterigium y fusiones esqueléticas variables 1A; CPSKF1A)
- Síndrome de pterigium múltiple letal ligado al X
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Signos y Síntomas
En el síndrome de pterigium múltiple (SPM) hay una reducción del movimiento desde antes del nacimiento (acinesia fetal) que causa un desarrollo anormal de los músculos y de las articulaciones y resulta en contracturas articulares (rigidez) y formación de membranas cutáneas en las articulaciones (pterigium).¹
Existen básicamente dos tipos de SPM: una forma leve (síndrome de Escobar) y una forma grave y potencialmente mortal (síndrome de pterigium múltiple letal – LMPS).
Los signos y síntomas varían según el subtipo e incluyen: 1,2,4,5,6
Síndrome de Escobar (SPM no letal)
- Forma más leve del SPM, donde las personas sobreviven después del nacimiento.
- Pterigium (membranas cutáneas) que afectan principalmente el cuello, los codos, las rodillas, los dedos y la cara interna de los muslos
- Contracturas articulares (artrogriposis múltiple congénita) que pueden limitar el movimiento
- Rasgos faciales característicos:
- Párpados caídos (ptosis)
- Aberturas oculares inclinadas hacia abajo (fisuras palpebrales)
- Pliegues cutáneos que cubren las esquinas internas de los ojos (pliegues epicánticos)
- Mandíbula pequeña (micrognatia)
- Paladar alto y arqueado
- Orejas de implantación baja
- Otras señales y síntomas pueden incluir:
- Problemas en la columna vertebral (escoliosis, anomalías de las vértebras)
- La escoliosis se observa entre el 32% y el 93% de los afectados por SPM
- Anomalías en las extremidades (rótulas (huesos de la rodillas) ausentes, pie equinovaro (pies zambos), dislocaciones articulares)
- Dificultades respiratorias (debido a un desarrollo pulmonar insuficiente)
- Anomalías genitales (testículos no descendidos en varones (criptorquidia), genitales anormales en mujeres)
- Baja estatura
- Pérdida de audición
El síndrome de Escobar generalmente no empeora después del nacimiento y algunos síntomas pueden mejorar con la edad y la fisioterapia. Sin embargo, el pronóstico depende de la gravedad de los síntomas y de la rapidez con la que se inicie el tratamiento.
Síndrome de pterigium múltiple letal (LMPS)
El síndrome de pterigium múltiple letal (LMPS) es una forma muy grave y a menudo fatal antes o poco después del nacimiento. Presenta muchos de las mismas señales y síntomas del síndrome de Escobar, pero además incluye:
- Problemas antes del nacimiento:
- Higroma quístico (saco lleno de líquido en la parte posterior del cuello, visible en ecografías)
- Hidropesía fetal (acumulación grave de líquido en el cuerpo)
- Contracturas articulares severas (impiden cualquier movimiento fetal)
- Anomalías en órganos y desarrollo:
- Corazón, pulmones y cerebro subdesarrollados
- Malrotación intestinal (torsión de los intestinos)
- Defectos en los riñones
- Fisura palatina (apertura en el techo de la boca)
- Microcefalia (tamaño reducido de la cabeza)
- Hernia diafragmática congénita (orificio en el músculo que separa el tórax del abdomen)
La mayoría de los bebés con LMPS no sobreviven más allá del segundo o tercer trimestre del embarazo.
Tipos menos comunes de SPM incluyen:
- SPM autosómico dominante(anteriormente llamado artrogriposis distal tipo 8) o síndrome de contracturas, pterigium y fusión espondilocarpostarsal 1A. Es más leve que el LMPS, pero puede causar:
- Pterigium en el cuello, axilas y detrás de las rodillas
- Contracturas articulares en manos y pies
- Escoliosis severa y baja estatura
- SPM letal ligado al X, que presenta síntomas similares al LMPS, incluyendo:
- Contracturas articulares severas
- Pterigium en múltiples articulaciones
- Higroma quístico e hidropesía fetal
- Fisura palatina
- Anomalías esqueléticas
- Muerte fetal en el segundo o tercer trimestre del embarazo.
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Causas y Herencia
La mayoría de los casos de síndrome de pterigium múltiple son causados por cambios (variantes o mutaciones) en el gen CHRNG, que juega un papel en el desarrollo muscular. Este gen es responsable de producir una parte del receptor de acetilcolina (AChR), una proteína que ayuda a las células nerviosas a comunicarse con las células musculares. Las variantes (mutaciones) en el gen CHRNG causan problemas en este receptor, lo que interrumpe la comunicación entre los nervios y los músculos en el bebé en desarrollo. Como resultado de estos problemas, el movimiento muscular en el útero se reduce o está ausente, lo que contribuye a las contracturas articulares y a las membranas cutáneas (pterigium) observadas en el SPM.¹,²
Durante el embarazo temprano, el AChR contiene una subunidad gamma (γ) producida por el gen CHRNG. Aproximadamente en la semana 33 del embarazo, esta subunidad “γ” es reemplazada por una subunidad épsilon (ε), que está presente en la forma adulta del receptor.
Los bebés nacidos con el síndrome de Escobar no presentan debilidad muscular después del nacimiento porque, después de nacer, sus receptores de acetilcolina funcionan normalmente con la subunidad adulta “ε”.² Sin embargo, para entonces, los efectos de la debilidad muscular ya han ocurrido, lo que lleva a problemas permanentes en las articulaciones y los músculos que pueden ser vistos desde antes del nacimiento.²
El SPM no letal o síndrome de Escobar puede ser causado por variantes en los genes CHRNG (comentado anteriormente), MYH3 y TPM2.²
- El gen MYH3 está relacionado con la artrogriposis distal tipo 8 (DA8), una forma autosómica dominante de SPM también conocida como síndrome de contracturas, pterigium y fusión espondilocarpotarsal-1B, así como con otros trastornos de contractura articular (síndrome de Freeman-Sheldon y síndrome de Sheldon-Hall).²
- El gen TPM2 juega un papel en el desarrollo muscular antes del nacimiento, pero tiene un impacto menor en los músculos después del nacimiento.²
Además, variantes en los genes CHRNA1, CHRNB1, CHRND, RAPSN, DOK7, CNTN1, y SYNE1 también se han reportado como causas de la secuencia de deformación por acinesia fetal, síndromes con miastenia y con artrogriposis y/o síndrome de Escobar.
- Los genes CHRNA1, CHRNB1, CHRND y RAPSN están involucrados en la función del receptor de acetilcolina.
- Los genes CNTN1 y DOCK7 afectan el desarrollo nervioso.
Estos genes son más activos durante el desarrollo fetal, lo que explica por qué los niños con síndrome de Escobar no presentan debilidad muscular después del nacimiento.²
El síndrome de pterigium múltiple letal (LMPS) es causado por variantes en el gen CHRNG. Además, variantes en los genes CHRNA1, NEB, RYR1 y CHRND pueden causar LMPS y también pueden estar relacionadas con síndromes miasténicos congénitos de canal rápido o lento.³
Los estudios que han tratado de correlacionar los síntomas específicos con el gen alterado han encontrado que la gravedad de los síntomas parece depender de qué gen está afectado y de cuán alterada es su función. Se ha descubierto que una escoliosis muy grave (curvatura lateral de la columna vertebral) es especialmente común en los casos de SPM causados por variantes en CHRNG y MYH3.²
El síndrome de pterigium múltiple letal ligado al X es una forma rara que afecta a los fetos masculinos y se caracteriza por la presentación típica del síndrome de pterigium múltiple letal (múltiples pterigium, contracturas graves, paladar hendido, acumulación de líquido (hidropesía) y problemas esqueléticos). Los fetos afectados generalmente mueren en el segundo o tercer trimestre. Se hereda de forma ligada al cromosoma X.¹
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Frecuencia
El síndrome de pterigión múltiple es muy poco frecuente. Si bien se desconoce la prevalencia exacta, un estudio de 2022 indicó que se han descrito en la literatura 75 pacientes con síndrome de Escobar asociado con variantes en el gen CHRNG. Se desconoce la prevalencia del síndrome de pterigión múltiple letal, pero se cree que es <1 en 100.000. Se han notificado aproximadamente 50 casos de síndrome de pterigión múltiple letal (LMPS) en la literatura médica. Parece ser más común en hombres que en mujeres.4,5,7,8
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Diagnóstico
Los médicos hacen la historia familiar, el examen físico, pruebas de imagen y análisis genéticos para confirmar el diagnóstico de SPM.
Las ecografías prenatales pueden detectar el LMPS antes del nacimiento, mostrando higroma quístico, contracturas articulares y pterigium e hidropesía fetal (acumulación de líquido peligrosa).
Las radiografías ayudan a identificar anomalías óseas.
Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico.¹,⁷
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Tratamiento
No hay cura para el síndrome del pterigium múltiple (SMP), por lo que el tratamiento se centra en el manejo de los síntomas y la mejora de la calidad de vida.
- Antes del nacimiento: si se detecta SMP letal, el embarazo se considera de alto riesgo. Se debe contar con cuidados neonatales especializados para tratar problemas respiratorios al nacer.¹
- Después del nacimiento: los bebés con SPM deben ser evaluados por un especialista en genética y atendidos por un equipo multidisciplinario.
El tratamiento depende de los síntomas:¹,⁸
- Contracturas articulares y pterigium:
- Terapia física.
- Órtesis para soporte.
- Cirugía para deformidades severas.
- Problemas respiratorios:
- Oxígeno o ventilador en recién nacidos con pulmones subdesarrollados.
- Pérdida auditiva:
- Audífonos o terapia del habla.
- Problemas óseos:
- Corsés o cirugía para escoliosis severa.
El pronóstico del SPM depende de la gravedad de los síntomas y la rapidez del tratamiento. Mientras que el SPM letal suele ser fatal, el síndrome de Escobar tiene un mejor pronóstico con cuidados adecuados.¹,⁸
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el Clinicaltrials.gov. Use el término “multiple pterygium syndrome” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Referencias
- Oboli VN, Carugno P. Pterygium Syndrome. [Updated 2023 May 20]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK592397/ Accessed Feb 4, 2025.
- Manjunathan S, Singh K, Saini L. Multiple Pterygium Syndrome (Escobar Syndrome): A Rare Form of Prenatal Myasthenia Presenting With Arthrogryposis Multiplex Congenita. Neurology. 2024 Jul 23;103(2):e209602. doi: 10.1212/WNL.0000000000209602. Epub 2024 Jun 13. PMID: 38870465.
- Zhuang J, Wang J, Luo Q, Zeng S, Chen Y, Jiang Y, Chen X, Wang Y, Xie Y, Wang G, Chen C. Case Report: Novel compound heterozygous variants in CHRNA1gene leading to lethal multiple pterygium syndrome: A case report. Front Genet. 2022 Aug 26;13:964098. doi: 10.3389/fgene.2022.964098. PMID: 36092864; PMCID: PMC9459375.
- Lethal multiple pterygium syndrome. Orphanet. October 2019. https://www.orpha.net/en/disease/detail/33108 Accessed Feb 4, 2025.
- Autosomal dominant multiple pterygium syndrome. Orphanet. https://www.orpha.net/en/disease/detail/65743 Accessed Feb 4, 2025.
- X-linked lethal multiple pterygium syndrome. Orphanet. https://www.orpha.net/en/disease/detail/79447 Accessed Feb 4, 2025.
- Najjar D, Chikhaoui A, Zarrouk S, Azouz S, Kamoun W, Nassib N, Bouchoucha S, Yacoub-Youssef H. Combining Gene Mutation with Expression of Candidate Genes to Improve Diagnosis of Escobar Syndrome. Genes. 2022; 13(10):1748. https://doi.org/10.3390/genes13101748
- Mohtisham FS, Sallam A, Shawli A. Lethal multiple pterygium syndrome. BMJ Case Rep. 2019 May 8;12(5):e229045. doi: 10.1136/bcr-2018-229045. PMID: 31068350; PMCID: PMC6506140.
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- Dodson CC, Boachie-Adjei O. Escobar syndrome (multiple pterygium syndrome) associated with thoracic kyphoscoliosis, lordoscoliosis, and severe restrictive lung disease: a case report. HSS J. 2005 Sep;1(1):35-9. doi: 10.1007/s11420-005-0103-5. PMID: 18751807; PMCID: PMC2504136.
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