Última actualización:
1/27/2026
Años publicados: 2026
NORD agradece sinceramente a Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, National Organization for Rare Disorders, Joshua J. Todd, PhD, CCRP, del Instituto Nacional de Salud; Michael F. Goldberg, MD, MPH, cofundador y presidente de la Fundación RYR-1; Robert T. Dirksen, PhD, de la Universidad de Rochester; y Nicol C. Voermans, MD, PhD, de la Universidad de Radboud (Países Bajos), por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue modificado y traducido al español por Gioconda Alyea, el 30 de octubre del 2024.
Las enfermedades relacionadas con el RYR1 afectan los músculos esqueléticos y son causadas por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen RYR1. 1 Las mutaciones del gen RYR1 son la causa más común de debilidad muscular presente al nacer (congénita). Este gen contiene las instrucciones para producir una proteína llamada receptor de rianodina (RyR1), que es fundamental para la función muscular. 2,3
El término “enfermedades relacionadas con el RYR1” incluye un “espectro” de diferentes subtipos de enfermedades neuromusculares que afectan el sistema neuromuscular humano por lo que también se les llama “miopatías relacionadas al RYR1”. Estas enfermedades pueden heredarse de manera dominante o recesiva o son variantes de novo (espontáneas, que no son heredadas). 4,5
Los diferentes tipos de las enfermedades relacionadas con RYR1 son clasificados según los siguientes criterios:
Otras enfermedades que pueden ser causadas por mutaciones en el gen RYR1 incluyen:
Las señales y los síntomas suelen estar presentes desde el nacimiento o aparecen en la infancia y pueden ser estáticos, dinámicos o una combinación de ambos. Los síntomas estáticos (permanentes) incluyen debilidad muscular, retraso motor, dificultad para caminar y subir escaleras, escoliosis, y debilidad de los músculos faciales y oculares (oftalmoparesia). 13, 14 Los síntomas dinámicos (que van y vienen) incluyen enfermedades por calor, desgaste muscular inducido por el ejercicio (rabdomiólisis), dolor muscular (mialgia), calambres musculares y fatiga.8
Las mutaciones del gen RYR1 son también la principal causa de susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS), y representan más del 60% de los casos relacionados con mutaciones del gen RYR1. La MHS es una reacción potencialmente fatal que ocurre tras la exposición a anestésicos volátiles o relajantes musculares, provocando un rápido aumento de la temperatura corporal y desgaste muscular. 11 La MHS se trata con el medicamento Dantroleno.
Por lo general la enfermedad no es progresiva o tiene una progresión lenta, y las personas afectadas suelen tener una vida normal y un desarrollo cognitivo intacto. Aunque no existe cura, estrategias de apoyo como la fisioterapia pueden ayudar a gestionar las discapacidades funcionales y mejorar la calidad de vida.
Las señales y los síntomas de las enfermedades relacionadas con el RYR1 son muy variables, incluso entre miembros de la misma familia. En general, los casos más severos son los que se heredan de forma recesiva, aunque existen excepciones.
Síntomas comunes en los músculos esqueléticos incluyen: 13-19
Problemas respiratorios: La debilidad en los músculos respiratorios puede ser leve o grave, afectando la función respiratoria. Algunas de las personas afectadas pueden requerir soporte respiratorio durante el sueño (CPAP/BiPAP) o ventilación mecánica continua en casos severos.
Hipertermia maligna: Algunas variantes del gen RYR1 están asociadas con la susceptibilidad a la hipertermia maligna, una reacción grave a ciertos anestésicos inhalados o relajantes musculares. Las personas con una variante patogénica del gen RYR1 deben tomar precauciones de hipertermia maligna antes de hacerse procedimientos médicos que requieran anestesia o el uso del medicamento succinilcolina.4
Rabdomiólisis por esfuerzo: Algunas variantes del gen RYR1 también pueden aumentar la chance de tener rabdomiólisis por esfuerzo, presente en el 30% de los casos reportados. 8 Los síntomas incluyen dolor muscular, intolerancia al ejercicio y rigidez muscular inducida por el frío. Las personas afectadas muchas veces no tienen síntomas hasta que son expuestas a un desencadenante como el ejercicio en climas calurosos, enfermedades virales y el uso de estatinas.
Las enfermedades relacionadas con el RYR1 se han definido históricamente a través de los estudios del tejido muscular (histopatología) en biopsias (muestras) musculares y/o por sus síntomas (fenotipo clínico). 20
Subtipos basados en hallazgos de biopsias musculares
Las variantes del RYR1 generan cambios en las células musculares visibles en la biopsia muscular mediante técnicas de tinción en el laboratorio (histopatología). Aunque este examen es muy importante para el diagnóstico de trastornos neuromusculares, se requiere una prueba genética para confirmar que los hallazgos de la biopsia se relacionan con genes específicos como el RYR1. Esto se debe a que hallazgos similares en biopsias musculares pueden observarse en otros trastornos neuromusculares y pueden variar con el tiempo (por ejemplo, puede que no estén presentes en una biopsia a temprana edad).
Enfermedad del núcleo central (CCD): Descrita por primera vez por Magee y Shy en 195621. CCD, por lo general, se hereda de forma dominante. El nombre de esta enfermedad se debe a que bajo el microscopio, las fibras musculares CCD se tiñen de oscuro, pero presentan áreas claras en el centro (núcleos).22 CCD puede causar desde una debilidad muscular leve hasta muy grave, afectando principalmente los músculos de las piernas y caderas, pero, por lo general, las personas afectadas pueden caminar. 4
Enfermedad multimininúcleo (MmD): Descrita como “enfermedad multicore” por Engel y colegas en 1971. 23 MmD se hereda de manera recesiva, y puede variar en gravedad. El nombre se debe al aspecto microscópico de las fibras musculares, que se caracteriza por la presencia de múltiples “cores” en una biopsia muscular. MmD es más severa que la CCD, 24 y presenta cuatro formas:
En la MmD, la debilidad respiratoria y la escoliosis son comunes, y el diagnóstico puede requerir pruebas genéticas adicionales para confirmarse que es causada por mutaciones en el gen RYR1. 4
Desproporción congénita de fibras (CFTD): Descrita por Brooke y colegas en 196925. En la CFTD, las fibras musculares tipo 1 son más pequeñas que las fibras tipo 2. Se caracteriza por debilidad en los hombros, brazos, caderas y muslos, además de posibles problemas respiratorios y dificultades para tragar en un 30% de los casos.26
Miopatía centronuclear (CNM): Descrita por Spiro y colegas en 1966, 27 CNM se hereda de manera recesiva. En los estudios microscópicos de la biopsia muscular, las fibras musculares muestran núcleos localizados en el centro. Las señales y los síntomas varían de acuerdo al gen implicado. Puede haber debilidad muscular desde el nacimiento hasta la adultez temprana, problemas respiratorios y progresión lenta en habilidades motoras.5
Hay otros subtipos menos comunes que han sido descritos en la literatura médica, como la enfermedad del núcleo polvoriento (Dusty core disease o DuCD), 28 enfermedad neuromuscular congénita con fibras tipo 1 uniformes (CNMDU1), 29 y miopatía core-rod. 30
Subtipos basados en el fenotipo clínico
Muchas enfermedades relacionadas con RYR1 han sido caracterizadas según sus síntomas (fenotipo clínico). Algunos subtipos incluyen:
Susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS): Denborough y Lovell la describieron en humanos en 196031. Las personas con MHS pueden vivir sin debilidad muscular, pero pueden tener una reacción hipermetabólica grave cuando utilizan ciertos medicamentos anestésicos o relajantes musculares, caracterizada por rigidez muscular, taquicardia y un aumento de la temperatura corporal. Es considerada una emergencia médica. 11
Síndrome de rabdomiólisis-mialgia y enfermedad relacionada con el calor: Las personas con MHS debido a variantes del gen RYR1 pueden presentar síntomas de descomposición muscular (rabdomiólisis) desencadenada por ejercicio intenso, calor, uso de ciertos medicamentos, infecciones o traumas. La rabdomiólisis grave puede causar que los riñones dejen de funcionar (insuficiencia renal aguda) y arritmias del corazón (cardíacas). 33
Otras enfermedades relacionadas con variantes de RYR1 incluyen el síndrome de King-Denborough7, síndrome de deformación fetal por aquinesia (FADS), 34, 35 síndrome letal de pterigión múltiple (LMPS), 34 enfermedad por calor relacionada con el esfuerzo (EHI), 36 miopatía axial de inicio tardío,9 miopatía distal, 37 miopatía congénita benigna del samaritano 38 y parálisis periódica atípica. 39
Es importante notar que varios de estos subtipos pueden ser causados por mutaciones en otros genes diferentes.
Las enfermedades relacionadas al gen RYR1 son causadas por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen RYR1. Hasta la fecha, se han identificado más de 700 variantes del gen RYR1, aunque la mayoría se clasifican como “variantes de significado incierto” o “VUS”, por sus siglas en inglés.
El gen RYR1 contiene las instrucciones para producir una proteína llamada receptor de rianodina (RyR1), que es fundamental para la función muscular. 2
Las proteínas RyR1 se encuentran en los músculos esqueléticos, específicamente en el borde externo (membrana) de una estructura que contiene calcio (retículo sarcoplásmico) dentro de las células musculares. Para que los músculos esqueléticos se contraigan y generen fuerza, el calcio debe liberarse del retículo sarcoplásmico al citoplasma de manera controlada. Allí, el calcio se une a otras proteínas para iniciar la contracción muscular. Este proceso se conoce como “acoplamiento excitación-contracción”. RyR1 actúa como una puerta para las reservas de calcio en las células musculares. Las variantes del gen RYR1 pueden impedir que las proteínas RyR1 se cierren o abran completamente, lo que provoca una fuga o una reducción de calcio, afectando la contracción muscular y causando debilidad. 3
Herencia 1
Las enfermedades relacionadas con RYR1 pueden heredarse de manera dominante o recesiva, o surgir como variantes de novo. Los seres humanos tienen dos copias (alelos) de cada gen, una heredada de cada padre.
Las enfermedades relacionadas con el RYR1 son raras y están clasificadas como enfermedades huérfanas, con una prevalencia estimada de al menos 1:90,000 en los Estados Unidos.19 Se estima que la frecuencia en la población general podría ser mayor, ya que muchos casos no son diagnosticados. También existen informes de una ligera prevalencia aumentada en ciertas poblaciones étnicas y geográficas.
El diagnóstico definitivo de las enfermedades relacionadas con RYR1 es la prueba genética. Los médicos por lo general piden la prueba genética cuando sospechan de una enfermedad relacionada con RYR1 con base en las señales y los síntomas, la historia familiar, los hallazgos de la biopsia muscular o de la resonancia magnética (IRM) muscular. La biopsia muscular evalúa cambios en las fibras musculares, y la IRM permite evaluar el daño muscular en todo el cuerpo.
Actualmente, no existe cura ni tratamiento aprobado para las enfermedades relacionadas con RYR1. En episodios agudos de hipertermia maligna, se administra la medicación llamada dantroleno. En personas con historial de rabdomiólisis, se puede considerar el dantroleno profiláctico. Se recomienda que las personas afectadas consulten con su médico.
La Fundación RYR-1 (RYR-1 Foundation) ha desarrollado un conjunto integral de Guías Clínicas para estas enfermedades.
La fisioterapia es útil para manejar los síntomas musculoesqueléticos, mejorar la movilidad y establecer una rutina de ejercicios de bajo impacto para mejorar la resistencia. Las personas con debilidad en músculos respiratorios pueden beneficiarse del soporte ventilatorio, especialmente durante el sueño, usando dispositivos BiPAP o CPAP.
El asesoramiento genético es fundamental para individuos con enfermedades genéticas como las relacionadas con el gen RYR1. Los asesores genéticos pueden ayudar a comprender los resultados de las pruebas genéticas, los patrones de herencia y evaluar riesgos y opciones de diagnóstico.
Hasta enero de 2021, se completó un ensayo clínico fase II en personas con enfermedades relacionadas con RYR1 que evaluó la efectividad de un compuesto antioxidante (N-acetilcisteína)40. Un estudio piloto con pacientes con CCD y MmD mostró que el salbutamol puede ser beneficioso41, aunque aún no han sido investigados en estudios más amplios.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “RYR1 gene” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: RYR1-Related Disorders.
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