Última actualización:
August 20, 2021
Años publicados: 2021
NORD agradece a Wei Jing, PhD, coordinador del estudio, Grupo de investigación de trastornos relacionados con MBTPS1 y a Lijun Xia, MD, PhD, miembro y presidente del Programa de investigación de biología cardiovascular, Cátedra de investigación médica de la Fundación Merrick, Fundación de Investigación Médica de Oklahoma, por la preparación de este reporte en inglés. El reporte en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 6 de mayo del 2024.
La displasia espondiloepifisaria tipo Kondo-Fu (SEDKF) es una enfermedad genética caracterizada por baja estatura, problemas en los huesos y otras anomalias.
esquelético poco común causado por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en un gen llamado “factor de transcripción peptidasa unido a membrana, sitio 1 o MBTPS1. El gen MBTPS1 contiene la información necesaria para producir (codificar) una proteína llamada proteasa del sitio 1 (S1P), que es importante para regular diversas funciones celulares.
Las personas afectadas tienen bajo peso al nacer, retraso en el desarrollo, baja estatura, , curvatura anormal de la columna y rasgos faciales característicos. Otros síntomas comunes incluyen la aparición temprana de cataratas en los ojos, hernia inguinal y dificultades de alimentación en la primera infancia.
Las anomalías esqueléticas de SEDKF son parecidas con algunas otras enfermedades óseas raras. La inteligencia normal y un nivel elevado de enzimas lisosomales en la sangre pueden diferenciar SEDKF de enfermedades óseas similares. Sin embargo, el diagnóstico se confirma con base en pruebas genéticas que demuestren mutaciones en el gen MBTPS1.
Actualmente no existe cura ni tratamiento específico. El tratamiento es sintomático y de apoyo.
La displasia espondiloepifisaria tipo Kondo-Fu (SEDKF) fue descrita recientemente y hasta ahora solo se han identificado unos pocos pacientes. Por lo tanto, los síntomas descritos aquí se basan en información limitada y la comprensión de esta enfermedad aún está evolucionando.
El primer niño con una mutación del gen MBTPS1 fue informado en 2018. La enfermedad recibió el nombre de SED, tipo Kondo-Fu, en honor a los autores del primer informe publicado. Desde entonces, se han identificado un total de siete pacientes con SEDFK en EE. UU., Brasil y Alemania.
Los síntomas específicos y la gravedad de la displasia espondiloepifisaria tipo Kondo-Fu (SEDKF) pueden variar de una persona a otra, posiblemente dependiendo de dónde se produce el cambio en el gen MBTPS1. Hasta el 2021, sólo se había identificado ocho personas con mutaciones en el gen MBTPS1. Por tanto, la frecuencia relativa de los síntomas descritos se basa en un pequeño número de pacientes.
Además, es posible que las personas afectadas no presenten todos los síntomas posibles que se mencionan en este reporte. Las señales y síntomas descritas incluyen:
Algunos síntomas relativamente raros incluyen:
Las personas afectadas por lo general tienen pueden hablar y oír normalmente y tienen inteligencia normal.
La displasia espondiloepifisaria tipo Kondo-Fu (SEDKF) es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicos) en el gen MBTPS1 que codifica una proteína llamada proteasa del sitio 1 (S1P), que es importante para regular diversas funciones celulares. Las mutaciones en el gen MBTPS1 resultan en un nivel anormal o disfunción de S1P, que se requiere para diversas funciones en el cuerpo y, de estas, las tres funciones principales son: transporte intracelular de moléculas grandes como el colágeno II (componente principal del cartílago); metabolismo de los lípidos como la producción y absorción de colesterol; y transporte de las enzimas lisosomales a los lisosomas, un orgánulo dentro de la célula donde las enzimas digieren moléculas complejas.
Los defectos de la proteína S1P causan problemas en las tres funciones, pero, en la mayoría de las personas afectadas, estos cambios afectan especialmente el desarrollo de los huesos y el cartílago.
El cartílago es un tejido conectivo que se encuentra en áreas como las articulaciones entre los huesos, los extremos de las costillas y entre las vértebras de la columna. En los bebés, el cartílago está más extendido y se reemplaza gradualmente por huesos durante el desarrollo normal. El colágeno II es el componente principal del cartílago que los condrocitos, las células principales del cartílago, producen y liberan al cartílago. El colágeno II es una molécula muy grande y los defectos en S1P dificultan su transporte dentro de las células. Cuando el colágeno II se acumula de forma anormal en los condrocitos, el cartílago carece de colágeno y los condrocitos enfermos mueren, lo que provoca un desarrollo óseo anormal y un retraso en el crecimiento corporal.
La proteína S1P también participa en la regulación de una proteína que agrega manosa-6-fosfato (M6P) a las enzimas lisosomales para que estas enzimas puedan ser reconocidas y entregadas a los lisosomas. Sin la M6P algunas de estas enzimas no pueden entrar en las células y su nivel aumenta en la sangre. Por lo tanto, en las personas con SEDKF se detecta un nivel de enzimas lisosomales superior al normal en la sangre. Las enzimas lisosomales extracelulares del cartílago debilitan aún más el hueso al descomponer el material óseo.
Debido a que S1P afecta a muchas proteínas que desempeñan diversas funciones no solo en los condrocitos, los pacientes con SEDKF también presentan síntomas no esqueléticos, que podrían variar dependiendo de qué parte del gen MBTPS1 esté modificada. Se está investigando la correlación entre las mutaciones del gen MBTPS1 y los diversos síntomas.
La displasia espondiloepifisaria tipo Kondo-Fu (SEDKF) se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen mutado de cada padre. Si un individuo recibe un gen normal y un gen mutado para la enfermedad, será portador de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
El primer caso de displasia espondiloepifisaria tipo Kondo-Fu (SEDKF) fue informado en 2018, cuando se le puso el nombre de los dos científicos autores del informe publicado. Desde entonces, se han identificado un total de siete pacientes con SEDFK en EE. UU., Brasil y Alemania.
La displasia esquelética es un grupo de trastornos compuesto por más de 450 tipos de condiciones caracterizados por un crecimiento o desarrollo anormal de cartílago y hueso. Entre ellos se encuentran los trastornos SED que tienen muchos síntomas similares entre sí.
El diagnóstico de SEDKF debe basarse en los síntomas característicos, la historia del paciente, la evaluación clínica y las pruebas de laboratorio y confirmarse mediante pruebas genéticas.
Se pueden utilizar rayos X, resonancia magnética (IRM) y tomografía computarizada (TC) para examinar los huesos e identificar anomalías espondiloepifisarias características. Las pruebas de laboratorio deben demostrar un recuento normal de células sanguíneas, funciones orgánicas generalmente normales y enzimas lisosomales plasmáticas elevadas. La detección de mutaciones en el gen MBTPS1 mediante secuenciación genómica confirma el diagnóstico.
Actualmente no existen terapias dirigidas a la causa de SEDKF. Las personas afectadas pueden tratarse con tratamiento sintomático/de apoyo.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Spondyloepiphyseal Dysplasia, Kondo-Fu Type” o un término más amplio, “Spondyloepiphyseal Dysplasia” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
Meyer R, et al. Patient with an autosomal-recessive MBTPS1-linked phenotype and clinical features of Silver-Russell syndrome. Am J Med Genet A 2020;182(11):2727-2730.
Kondo Y, et al. Site-1 protease deficiency causes human skeletal dysplasia due to defective inter-organelle protein trafficking. JCI Insight 2018;3(14).
Shao W, Machamer CE, and Espenshade PJ. Fatostatin blocks ER exit of SCAP but inhibits cell growth in a SCAP-independent manner. J Lipid Res. 2016;57(8):1564-73.
Ye J, et al. ER stress induces cleavage of membrane-bound ATF6 by the same proteases that process SREBPs. Mol Cell 2000;6(6):1355-64.
DeBose-Boyd RA, et al. Transport-dependent proteolysis of SREBP: relocation of site-1 protease from Golgi to ER obviates the need for SREBP transport to Golgi. Cell 1999; 99(7):703-12.
Las siguientes fuentes de información en inglés pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Spondyloepiphyseal Dysplasia, Kondo-Fu Type.
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