Última actualización:
02/08/2023
Años publicados: 1986, 1990, 1994, 1996, 1998, 1999, 2003, 2007, 2009, 2012, 2015, 2018, 2023
NORD agradece a Junko Oshima, MD, PhD, Profesor de Investigación, Registro Internacional del Síndrome de Werner, Departamento de Patología, Universidad de Washington, por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 22 de junio del 2023.
El síndrome de Werner es una enfermedad rara que se caracteriza por un envejecimiento inusualmente acelerado (progeria). Aunque por lo general es diagnosticado en la tercera o cuarta década de la vida, ciertos hallazgos característicos están presentes a partir de la adolescencia y la edad adulta temprana.
Las personas con síndrome de Werner crecen lentamente y paran de crecer en la pubertad. Como resultado, las personas afectadas tienen baja estatura y bajo peso en relación con la altura.
Por lo general, a la edad de 25 años, se presentan canas y hay pérdida prematura del cabello (alopecia).
A medida que avanza la enfermedad, las anomalías adicionales incluyen pérdida de la capa de grasa debajo de la piel (tejido adiposo subcutáneo); desgaste (atrofia) severo del tejido muscular en ciertas áreas del cuerpo; y cambios degenerativos de la piel, particularmente en el rostro, la parte superior de los brazos y las manos y la parte inferior de las piernas y los pies (extremidades distales). Debido a los cambios degenerativos que afectan el área facial, las personas con síndrome de Werner pueden tener ojos prominentes, nariz picuda y/u otras anomalías faciales características.
Las personas con síndrome de Werner también pueden tener una voz aguda distintiva; anomalías de los ojos (oculares), incluida la opacidad prematura de las lentes de los dos ojos (cataratas seniles bilaterales); y ciertos defectos endocrinos, como el deterioro del funcionamiento de los ovarios en las mujeres o los testículos en los hombres (hipogonadismo) o la producción anormal de la hormona insulina por parte del páncreas además de la resistencia a los efectos de la insulina (diabetes mellitus no insulina-dependiente).
En adición, las personas con síndrome de Werner pueden desarrollar un engrosamiento progresivo y pérdida de elasticidad de las paredes arteriales (arteriosclerosis) que puede afectar a las arterias que transportan sangre rica en oxígeno (oxigenada) al músculo cardíaco (arterias coronarias). Algunas personas afectadas también tienen susceptibilidad de desarrollar ciertos tumores benignos (no cancerosos) o malignos.
La arteriosclerosis progresiva, las neoplasias malignas y/o las anomalías asociadas pueden dar lugar a complicaciones muy graves, aproximadamente en la cuarta o quinta década de la vida. El síndrome de Werner se hereda de forma autosómica recesiva.
Las señales y síntomas del síndrome de Werner incluyen:
Debido a la arteriosclerosis progresiva, las neoplasias malignas y/u otras anomalías asociadas, muchas personas con síndrome de Werner pueden tener complicaciones muy graves aproximadamente en la cuarta o quinta década de la vida.
El síndrome de Werner es causado por cambios (mutaciones o variantes patogenicas) en el gen WRN. Se han identificado más de 80 mutaciones diferentes del gen WRN en personas con este trastorno.
El gen WRN codifica una proteína “helicasa”, y se piensa que el metabolismo alterado del ADN está involucrado en el envejecimiento prematuro que se observa en las personas con este trastorno. El metabolismo se refiere a los procesos químicos que ocurren dentro de los tejidos corporales. El ADN o ácido desoxirribonucleico, que es el portador del código genético dentro de las células, tiene una estructura enrollada (helicoidal) en forma de escalera y está compuesto de hebras de grupos químicos particulares. Se cree que las proteínas “helicasa” del ADN promueven el “desenrollamiento” del ADN durante ciertas actividades celulares, como la reparación del ADN dañado y la separación de cromosomas idénticos (segregación cromosómica) en dos “células hijas” durante la división celular y la reproducción. Los investigadores sugieren que el síndrome de Werner se debe a la pérdida completa de la función de la proteína helicasa. La función específica de la proteína helicasa en la prevención del envejecimiento prematuro sigue sin estar clara.
Sin embargo, durante estudios de laboratorio (in vitro) de muestras de células de la piel (fibroblastos humanos cultivados), los investigadores han demostrado que las células de personas de la población general que no tienen este síndrome pueden multiplicarse como 60 veces (“duplicaciones de la población”), mientras que los fibroblastos del síndrome de Werner pueden reproducirse sólo hasta a unas 20 veces. Debido a tales hallazgos, algunos investigadores han sugerido que el gen WRN es esencialmente un “gen de conteo”, que regula la cantidad total de veces que las células humanas pueden dividirse y reproducirse. Los investigadores piensan que las mutacionesen el gen WRN pueden dar como resultado la inhibición prematura de los procesos de replicación del ADN (síntesis) y el envejecimiento celular temprano (senescencia), eventos que generalmente ocurren más tarde en las células humanas normales que envejecen.
Los investigadores también han observado una alta frecuencia de anomalías cromosómicas (por ejemplo, translocaciones aleatorias) en cultivos de células de la piel (fibroblastos) y cultivos de glóbulos blancos (linfocitos) derivados de ciertas líneas celulares (clones) de las personas con síndrome de Werner. Dichos hallazgos sugieren que la “rotura cromosómica” puede ser responsable o colaborar en el proceso de la enfermedad. Sin embargo, se requiere más investigación.
Herencia
El síndrome de Werner se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen anormal de cada padre. Si un individuo recibe un gen normal y un gen anormal para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen anormal y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. el riesgo yos lo mismo para hombres y mujeres.
Los padres de algunas personas con síndrome de Werner son parientes (consanguíneos). Las enfermedades recesivas son más frecuentes en poblaciones consanguíneas. Si ambos padres son portadores del mismo gen de la enfermedad, existe un riesgo mayor de lo normal de que sus hijos puedan heredar los dos genes de la enfermedad necesarios para el desarrollo de la enfermedad.
El síndrome de Werner es un trastorno raro que afecta a hombres y mujeres por igual. Desde que el trastorno se describió originalmente en la literatura médica en 1904 (O. Werner), se han informado más de 800 pacientes. La frecuencia del trastorno se ha estimado en uno a 20 por millón de personas en los Estados Unidos. Aunque ciertos hallazgos asociados están presentes desde la niñez, la pubertad y la adultez temprana, el trastorno se reconoce con mayor frecuencia en la tercera o cuarta década de la vida.
En algunas personas, el síndrome de Werner puede reconocerse clínicamente a partir de los 15 años aproximadamente, a través de una evaluación clínica minuciosa, hallazgos físicos característicos (por ejemplo, ausencia de crecimiento acelerado en la pubertad, baja estatura, bajo peso) y los antecedentes familiares y del paciente. Sin embargo, el trastorno a menudo no se reconoce o confirma hasta la tercera o cuarta década de la vida, una vez que se notan ciertos síntomas y hallazgos distintivos (como el envejecimiento prematuro y pérdida de cabello, voz distintiva, pérdida de tejido subcutáneo, atrofia muscular, cambios en la piel , cataratas seniles bilaterales, etc.).
Se pueden realizar estudios de imágenes especializados y pruebas de laboratorio para detectar, confirmar o caracterizar ciertas anomalías potencialmente asociadas con el trastorno. Por ejemplo, los especialistas de los ojos (oftalmólogos) pueden monitorear regularmente a las personas afectadas para detectar el desarrollo de cataratas con ciertas medidas, como el uso de un instrumento especializado que permite la visualización del interior de los ojos (oftalmoscopio). Si se detectan cataratas, se puede usar un microscopio iluminado (lámpara de hendidura) para examinar las estructuras internas de las regiones frontales de los ojos, lo que permite a los oftalmólogos determinar la ubicación específica y la extensión de las cataratas.
Las pruebas de diagnóstico pueden incluir el control de los niveles de azúcar en la sangre para garantizar la detección rápida de la diabetes mellitus, gammagrafías óseas y análisis de sangre para detectar la osteoporosis y/u otros estudios. Además, también se pueden realizar evaluaciones cardíacas detalladas y monitoreo continuo (por ejemplo, con exámenes clínicos, estudios de rayos X, pruebas cardíacas especializadas) para evaluar las anomalías cardiovasculares asociadas y determinar el tratamiento adecuado de la enfermedad. Las personas con síndrome de Werner también deben ser monitoreadas regularmente según sea necesario para garantizar la detección rápida y el tratamiento adecuado de ciertas neoplasias malignas o tumores benignos que pueden ocurrir en asociación con el trastorno (por ejemplo, osteosarcoma, meningioma).
En algunas personas, se pueden realizar pruebas de laboratorio especializadas en células cutáneas cultivadas (fibroblastos) de las personas afectadas, lo que demuestra una replicación anormalmente disminuida de los fibroblastos del síndrome de Werner. La evaluación de la composición cromosómica (cariotipo) dentro de los núcleos de fibroblastos cultivados y ciertos glóbulos blancos (linfocitos) puede mostrar una alta frecuencia de ciertos reordenamientos cromosómicos. Además, según varios investigadores, los análisis de orina pueden revelar niveles elevados de ácido hialurónico, un carbohidrato complejo que está presente en los espacios entre ciertas células (espacios intercelulares) dentro de ciertos tejidos conectivos. Las implicaciones de este hallazgo no se entienden.
La confirmación de un diagnóstico clínico del síndrome de Werner se puede lograr mediante pruebas moleculares del gen WRN. La secuenciación molecular del gen WRN para detectar mutaciones causantes de enfermedades, así como las pruebas bioquímicas para cuantificar la cantidad de proteína WRN producida por las células, están disponibles a nivel clínico.
El tratamiento del síndrome de Werner se dirige hacia los síntomas específicos que son evidentes en cada persona afectada. El manejo del síndrome de Werner puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas que pueden necesitar planificar de manera sistemática e integral el tratamiento de una persona afectada. Tales especialistas pueden incluir internistas; médicos que diagnostican y tratan trastornos del esqueleto, músculos, articulaciones y otros tejidos relacionados (ortopedistas); médicos que diagnostican y tratan anomalías del corazón y sus principales vasos sanguíneos (cardiólogos); especialistas en ojos (oftalmólogos); médicos que diagnostican y tratan trastornos del sistema endocrino (endocrinólogos); y/u otros profesionales de la salud.
Las terapias específicas para personas con síndrome de Werner son sintomáticas y de apoyo. Según los informes de la literatura médica, la diabetes mellitus suele ser leve y, a menudo, se puede controlar con cambios en la dieta y medicamentos orales apropiados para disminuir los niveles elevados de azúcar (glucosa) en la sangre (medicamentos hipoglucemiantes orales).
En las personas afectadas con cataratas, el tratamiento puede incluir la extirpación quirúrgica del cristalino opaco y la implantación de un lente de reemplazo (lente intraocular) o la prescripción de anteojos correctivos o lentes de contacto. Algunos médicos informan que las personas con síndrome de Werner pueden tener un riesgo significativamente mayor de separación de las capas de la herida quirúrgica (dehiscencia de la herida) u otras complicaciones (p. ej., descompensación del endotelio corneal). Por lo tanto, estos médicos recomiendan que se tomen precauciones especiales durante procedimientos quirúrgicos (por ejemplo, hacer pequeñas incisiones quirúrgicas siempre que sea posible y evitar la cortisona local o sistémica).
En personas con síndrome de Werner, las medidas para controlar la arteriosclerosis y las anomalías cardiovasculares asociadas son sintomáticas y de apoyo. Por ejemplo, en aquellos con episodios de dolor en el pecho debido a un suministro deficiente de oxígeno al músculo cardíaco (ataques de angina), el tratamiento puede incluir el uso de ciertos medicamentos como aspirina, nitratos, betabloqueadores, bloqueadores de canales de calcio, ranolazina.
Si se desarrollan tumores benignos o malignos en asociación con el síndrome de Werner, las medidas de tratamiento adecuadas pueden variar según el tipo de tumor específico presente; si el tumor es benigno o maligno; estadio, grado y/o extensión de la enfermedad; y/u otros factores. Dependiendo de dichos factores, los métodos de tratamiento pueden incluir cirugía, uso de ciertos medicamentos contra el cáncer (quimioterapia), radioterapia y/u otras medidas.
Se recomienda asesoramiento genético para personas con síndrome de Werner y sus familias.
La Universidad de Washington está realizando una extensa investigación sobre el síndrome de Werner y ofrece pruebas clínicas para el trastorno. La Universidad mantiene un registro internacional que recopila y distribuye información clínica y muestras para investigación. El registro está dedicado a ampliar el proyecto para incluir datos clínicos e información sobre mutaciones de tantos individuos afectados como sea posible. Para obtener más información sobre el Registro Internacional del Síndrome de Werner, comuníquese con:
Junko Oshima, MD, PhD
International Registry of Werner Syndrome
University of Washington
Department of Pathology
Box 357470
Health Science Building K543
Seattle, WA 98195-7470
Teléfono: (206) 543-5088
Fax: (206) 685-8356
Correo electrónico: [email protected]
Enlace en la red: https://www.wernersyndrome.org
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