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Última actualización: March 11, 2019
Años publicados: 2019
NORD agradece profundamente a Illana Gozes, PhD, Profesora de Bioquímica Clínica, Cátedra Lily y Avraham Gildor para la Investigación de Factores de Crecimiento, Departamento de Genética Molecular Humana y Bioquímica, Facultad de Medicina Sackler, Centro Adams Super para Estudios Cerebrales y Escuela de Neurociencia Sagol, Universidad de Tel Aviv; Raphael Bernier, PhD, Profesor de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, Afiliado de Investigación, Centro de Desarrollo Humano y Discapacidad, Universidad de Washington; Frank Kooy, PhD, Profesor de Genética Cognitiva, Departamento de Genética Médica, Universidad de Amberes; y Sandra Bedrosian-Sermone, Presidenta, Fundación de Investigación ADNP Kids, por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 15 de agosto del 2024.
El síndrome ADNP, también conocido como síndrome de Helsmoortel-Van Der Aa, es un trastorno genético que afecta el desarrollo cerebral en que puede haber muchos problemas de salud diferentes.
Las señales y los síntomas pueden variar mucho de un niño a otro, pero casi todos los niños afectados presentan retrasos en el desarrollo e intelectuales, dificultades con la planificación motora, o sea para aprender nuevas habilidades y coordinar movimientos, retraso o ausencia del habla y rasgos de autismo.
En el síndrome ADNP pueden ser afectados múltiples sistemas del cuerpo, incluidos el cerebro, el corazón, el sistema inmunológico, el sistema gastrointestinal, el sistema endocrino y el sistema musculoesquelético.
Los problemas de alimentación y gastrointestinales son comunes, y muchos bebés tienen un tono muscular bajo (hipotonía) que puede hacer que parezcan flácidos. Estos niños también pueden tener trastornos del procesamiento sensorial (dificultad para percibir o responder a cualquier estímulo que afecte los sentidos), problemas de sueño y una alta tolerancia al dolor, lo que dificulta a los padres saber cuándo están lastimados.
Además, la mayoría de los niños afectados presentan rasgos faciales distintivos, y muchos desarrollan una erupción temprana de dientes primarios. Por lo general tienen una disposición feliz con episodios de risa sin motivo. Aproximadamente la mitad de los niños desarrollan irregularidades en la respiración (episodios de apnea) y episodios de regresión del desarrollo del habla, que generalmente se recuperan con el tiempo mediante terapia intensiva.
El síndrome es causado por cambios (variantes patogénicas o mutaciones) en el gen ADNP, que típicamente ocurren de manera espontánea, lo que significa que no se heredan de los padres. Este síndrome es una de las causas genéticas más comunes de autismo.
El tratamiento consiste en el manejo de los síntomas que la persona tenga.
El síndrome ADNP es complejo y no se comprende completamente, aunque ya se han definido ciertos síntomas que se consideran los más importantes y que están casi siempre presentes.
El trastorno es raro, con un pequeño número de casos diagnosticados, lo que dificulta comprender plenamente todos los síntomas y la progresión de la condición. Las características más comunes del síndrome ADNP son retrasos en el desarrollo (en todos los casos), retrasos intelectuales (en todos los casos), retrasos en la planificación motora (96% de los casos) de diversos grados, retraso o ausencia del habla (98% de los casos) y trastorno del espectro autista (93% de los casos).
Cada niño con síndrome ADNP puede tener diferentes síntomas, y no todos los niños presentarán todos los síntomas descritos a continuación. Las señales y los síntomas pueden incluir:
Síntomas neurológicos y del desarrollo:
Síntomas conductuales y psicológicos:
Síntomas de alimentación y gastrointestinales:
Problemas en el corazón (cardíacos):
Rasgos faciales distintivos:
Problemas de visión
Problemas en los dientes
Problemas en los huesos:
Alta tolerancia al dolor:
Pérdida auditiva (sordera) que puede deberse a:
Síntomas adicionales pueden incluir:
El síndrome ADNP es causado por un cambio (mutación) en el gen de la proteína neuroprotectora dependiente de la actividad (ADNP). Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación de un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente, ausente o producido en exceso. Dependiendo de las funciones de la proteína, esto puede afectar a muchos sistemas orgánicos del cuerpo, incluido el cerebro.
El gen ADNP es responsable de producir una proteína que desempeña un papel crucial en el control del funcionamiento de otros genes. Esto lo hace a través de un proceso llamado remodelación de la cromatina. La cromatina es un complejo de ADN (ácido desoxirribonucleico, que es el material genético del cuerpo) y proteínas que ayudan a organizar el ADN en cromosomas. Al alterar la estructura de la cromatina, la proteína ADNP puede cambiar la densidad del ADN. Cuando el ADN está muy compactado, la actividad de ciertos genes se reduce, y cuando está poco compactado, la actividad de los genes aumenta. Este proceso es esencial para regular la actividad de los genes durante el desarrollo.
La proteína ADNP es particularmente importante para el desarrollo normal del cerebro, pero también influye en los genes que controlan el desarrollo y la función de otros sistemas corporales. Aunque los investigadores todavía están tratando de entender exactamente cómo las mutaciones en el gen ADNP afectan la función de la proteína ADNP, se cree que estas mutaciones causan una remodelación anormal de la cromatina. Esta alteración en el proceso puede alterar la actividad de muchos genes, lo que lleva a problemas en el desarrollo y la función de varios tejidos y órganos, incluido el cerebro. Estos cambios son probablemente responsables de la discapacidad intelectual, el trastorno del espectro autista y otros síntomas asociados con el síndrome ADNP. El síndrome ADNP se presenta con mayor frecuencia como una mutación nueva (esporádica o de novo), lo que significa que, en la mayoría de los pacientes informados, la mutación genética se ha producido en el momento de la formación del óvulo o espermatozoide/durante el desarrollo embrionario de ese niño solamente, y ningún otro miembro de la familia se verá afectado.
El trastorno no suele heredarse ni los padres sanos son “portadores” de la mutación; sin embargo, se han informado varios casos hereditarios, en la mayoría de los casos cuando la mutación se encuentra al final de la proteína, lo que probablemente resulte en una presentación muy leve de los síntomas.
Herencia
Si una persona con síndrome ADNP tuviera un hijo, podría transmitir el gen ADNP alterado a sus hijos a través de la herencia autosómica dominante. Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes para un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo es necesaria una única copia de un gen mutado para la aparición de la enfermedad. El gen mutado que codifica una proteína disfuncional puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen mutado de un progenitor afectado a su descendencia es del 50% en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los investigadores han determinado que el gen ADNP se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 20 (20q12). Los cromosomas están presentes en el núcleo de las células humanas, y contienen información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano normalmente tienen 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos están numerados del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se denominan X e Y. Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y y las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto denominado “p” y un brazo largo denominado “q”. Los cromosomas se subdividen a su vez en muchas bandas que están numeradas. Por ejemplo, “cromosoma 20q12” se refiere a la banda 12 del brazo largo del cromosoma 20. Las bandas numeradas especifican la ubicación de los miles de genes que están presentes en cada cromosoma.
El síndrome ADNP afecta a mujeres y hombres en igual número. Se desconoce el número exacto de personas que padecen este trastorno. Según una estimación, aproximadamente 1 de cada 20.000 personas de la población general de Estados Unidos y Europa padecen el trastorno. Los trastornos poco frecuentes como el síndrome ADNP suelen diagnosticarse de forma errónea o no son diagnosticados, lo que dificulta determinar su verdadera frecuencia en la población general. Se cree que el síndrome ADNP representa alrededor del 0,17 % de las personas con autismo, lo que lo convierte en una de las causas monogénicas más comunes de un trastorno del espectro autista.
Hasta el mes de enero del 2022 se han identificado más de 400 niños afectados en todo el mundo en la literatura médica según informes de la ADNP Kids Research Foundation.
El síndrome se diagnostica mediante pruebas genéticas que identifican mutaciones en el gen ADNP.
Los médicos también pueden usar técnicas de diagnóstico por imágenes como la resonancia magnética para identificar anomalías cerebrales y otras pruebas especializadas para detectar cualquier defecto orgánico del cuerpo, como defectos cardíacos o problemas oculares.
No existe cura para el síndrome ADNP y el tratamiento se centra en controlar los síntomas específicos que presenta cada niño. A menudo se necesita un equipo de especialistas, incluidos pediatras, neurólogos, cardiólogos y terapeutas, para brindar una atención integral. Los tratamientos pueden incluir:
El medicamento NAP, también conocido como davunetida, ha demostrado ser prometedor para mejorar algunos de los problemas cognitivos observados en un modelo de ratón específico donde el gen ADNP está parcialmente desactivado. En los estudios, se ha descubierto que ayuda con el aprendizaje y la memoria y reduce el daño a las células cerebrales en estos ratones. La davunetida se ha explorado como un posible tratamiento para varias afecciones neurológicas. Se puede administrar por la nariz (vía intranasal) o por inyección en una vena (vía intravenosa), y se ha demostrado que llega al cerebro de manera eficaz. Los ensayos clínicos han demostrado que la davunetida es bien tolerada en humanos, sin efectos secundarios importantes reportados.
Aunque los investigadores aún no están seguros de si el trastorno relacionado con el ADNP es causado por una pérdida total o parcial de la función del gen ADNP, y aunque el modelo de ratón utilizado en los estudios no ha sido evaluado para detectar comportamientos similares al autismo, los resultados de estos estudios brindan esperanza de que la davunetida podría ser un tratamiento potencial para personas con trastorno relacionado con el ADNP.
Se está investigando si el fármaco ketamina podría usarse para tratar a niños con trastorno relacionado con el ADNP.
Se están realizando investigaciones en curso para comprender mejor el síndrome ADNP y desarrollar tratamientos más efectivos. La Fundación de Investigación ADNP Kids participa activamente en el apoyo a la investigación y los ensayos clínicos, incluidos los estudios sobre nuevos medicamentos que podrían ayudar a controlar los síntomas.
Para obtener informaciones adicionales sobre investigaciones se puede contactar a la ADNP Kids Research Foundation:
ADNP Kids Research Foundation
Brush Prairie, Washington
360-831-3069
[email protected]
[email protected]
www.adnpfoundation.org
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona vida información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “ADNP gene” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
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Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: ADNP syndrome.
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