Última actualización:
December 06, 2021
Años publicados: 2021
NORD agradece a Zbigniew K. Wszolek, MD, Consultor, Departamento de Neurología, Profesor de Enfermedades Neurodegenerativas de la Familia Haworth, Profesor de Neurología, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 18 de enero del 2024.
La leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP) es una enfermedad neurológica poco común y progresiva en que hay leucodistrofia, una condición en que el tejido cerebral conocido como sustancia blanca se destruye.
Es causada debido a cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen CSF1R (receptor del factor 1 estimulante de colonias).
La leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada es clasificada como una leucodistrofia, y algunos estudios estiman que representa entre el 10% y el 25% de las leucodistrofias que aparecen en la edad adulta. Las lesiones de esta materia blanca provocan cambios importantes en la personalidad, el pensamiento (cognición) y la función muscular, lo que eventualmente hace que las personas afectadas con este trastorno desarrollen demencia y luego decaigan en un estado vegetativo.
Los cerebros de las personas con esta enfermedad muestran cambios microscópicos característicos y patrones de atrofia en las imágenes cerebrales que en algunos casos permiten distinguir esta enfermedad de otras afecciones neurológicas. Sin embargo, los síntomas de leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada se superponen con la demencia frontotemporal y otros trastornos asociados con demencia, como la enfermedad de Alzheimer, así como con otros trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la esquizofrenia y otros, lo que dificulta el diagnóstico a menos que se realicen pruebas genéticas.
Los síntomas pueden variar mucho de una persona con a otra (incluso en la misma familia).
La leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP), en algunos casos, se conocía anteriormente como dos trastornos separados: leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides (HDLS) y leucodistrofia ortocromática pigmentaria (POLD) que se incluyen como sinónimos. Una vez que se supo que ambos trastornos se deben a mutaciones en el gen CSF1R, pasaron a ser conocidos como leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada o ALSP.
Las señales y los síntomas comienzan alrededor de los 40 años y tanto los síntomas y la tasa de progresión de la enfermedad varían bastante de una persona a otra, incluso dentro de la misma familia y, por lo general, empeoran con el tiempo.
Los primeros síntomas a menudo incluyen problemas psicológicos o cognitivos leves, pero, en raros casos pueden incluir algunos problemas para caminar, movimientos lentos o caídas frecuentes.
Con el pasar de tiempo, los síntomas iniciales empeoran y puede haber:
La degeneración cerebral que ocurre en esta enfermedad también afecta lo que se conoce como el sistema piramidal del cerebro, que se compone de tractos nerviosos que viajan desde la corteza cerebral (responsable del control de los movimientos voluntarios) hasta el tronco del encéfalo o la médula espinal. El daño a estos tractos puede resultar en:
Como comentado antes, los problemas cognitivos y motores son muy variables, incluso entre las personas de una misma familia, pero en casi todos los casos, las personas afectadas finalmente se vuelven incapaces de caminar, de hablar y de cuidar de sí mismos. También de pierde el control de las funciones de la vejiga y del esfínter intestinal (doble incontinencia). La causa de muerte más comun es la neumonía.
La leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP) es causada por mutaciones en el gen CSF1R que codifica el receptor proteico del factor 1 estimulante de colonias que se encuentra en muchas membranas celulares, incluidas las del sistema nervioso central o SNC (que consta del cerebro y la médula espinal).
Este receptor es importante para el crecimiento y la especialización celulares, donde las células asumen funciones específicas en el cuerpo. Sin un receptor de CSF-1 que funcione normalmente, eventualmente se producen cambios estructurales en la célula nerviosa o neurona. Los axones, las porciones de neuronas que transmiten señales a la siguiente neurona, están cubiertos por una vaina de mielina, o la materia blanca que se destruye en la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada y otras leucodistrofias.
En la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada, la formación de inflamaciones conocidas como esferoides dentro de los axones hace que las células inmunes llamadas macrófagos destruyan la vaina de mielina, dañando aún más la función de las células nerviosas. La microglia, otro tipo de célula inmune macrófaga del SNC que es responsable del mantenimiento del tejido cerebral, depende bastante del receptor CSF-1. Cuando se inhibe el receptor, la microglia se vuelve menos activa que lo normal y se destruye. Los macrófagos y la microglía tienen una apariencia pigmentada en las biopsias cerebrales de las personas afectadas, pero en la actualidad no se necesita hacer la biopsia.
Herencia
La leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada se hereda de forma autosómica dominante, lo que significa que solo se necesita una copia de la variante del gen CSF1R que causa la enfermedad para que la persona sea afectada. El gen mutado puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación en la persona afectada, lo que se conoce como “mutación de novo”, que no es heredada de los padres y ocurre de forma esporádica. En las condiciones autosómicas dominantes, existe un 50% de posibilidades de que la persona afectada transmita el gen alterado a su hijo, siendo el riesgo de herencia el mismo para hombres y mujeres.
El número estimado de personas afectadas con leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada en los Estados Unidos es de 10.000, con estimaciones similares en Europa y Japón.
La edad promedio de diagnóstico es 43 años, pero se ha informado que hay casos en que los síntomas ocurren en pacientes de tan solo 18 años. El 95% de los pacientes comienzan a tener síntomas antes de los 60 años. Tanto los hombres como las mujeres son afectados por igual, pero los síntomas generalmente aparecen antes en las mujeres que en los hombres (a los 40 años en las mujeres comparado con 47 años para los hombres). La esperanza de vida oscila entre 2 y más de 30 años, con una esperanza de vida media de 8 años después del inicio de los síntomas.
El diagnóstico de leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP), por lo general, lo realiza un neurólogo. ALSP se diagnostica mediante pruebas genéticas que identifican una mutación en el gen CSF1R asociada con la enfermedad. El diagnóstico se sospecha con base en los antecedentes familiares, los signos clínicos y los resultados de las imágenes cerebrales. Al sospechar el diagnóstico los médicos solicitan las pruebas genéticas.
Se sospecha del diagnóstico cuando:
Algunos investigadores han detectado niveles elevados de un neurofilamento de cadena ligera, una proteína que sirve como indicador de daño axonal, en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo de personas afectadas con leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada, lo que puede ayudar a los médicos a formular su diagnóstico.
Se ha sugerido que en los casos de sospecha de leucoencefalopatía genética, se haga una investigación completa basada en imágenes por resonancia magnética, junto con un panel de genes de la materia blanca o la secuenciación completa del exoma.
Las pruebas de panel buscan variantes en más de un gen. A menudo, este tipo de prueba se usa para identificar un diagnóstico cuando una persona tiene síntomas que pueden corresponder a una amplia gama de afecciones, o cuando el trastorno sospechoso puede ser causado por variantes en muchos genes (por ejemplo, hay cientos de causas genéticas de la epilepsia).
En general, la secuenciación del exoma completo o del genoma completo se usa cuando las pruebas de un solo gen o de un panel no han brindado un diagnóstico, o cuando la afección sospechosa o la causa genética no están claras. La secuenciación del exoma completo o del genoma completo suele ser más rentable y ocupa menos tiempo que realizar múltiples pruebas de un solo gen o de panel de genes.
Actualmente no existen tratamientos aprobados por la FDA para la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada. Los investigadores están investigando más a fondo los mecanismos subyacentes de la enfermedad y la progresión de los síntomas para desarrollar opciones de tratamiento más efectivas.
Las opciones de tratamiento actuales no revierten el daño cerebral, y solamente están destinadas a controlar los síntomas.
Las convulsiones son tratadas con medicamentos antiepilépticos.
Los antibióticos pueden ayudar a controlar infecciones, como neumonía o infecciones del tracto urinario, que pueden surgir a medida que las personas afectadas se debilitan progresivamente.
Los medicamentos relajantes musculares se usan para tratar la espasticidad.
A menudo se recetan antidepresivos para tratar los síntomas psicológicos del ALSP, pero no son especialmente eficaces. Se pueden usar medicamentos antipsicóticos para controlar la agresión e irritabilidad, pero los efectos secundarios generalmente no se toleran bien.
Los suplementos nutricionales y la fisioterapia para frenar el deterioro general y mantener la salud general lo óptima posible.
Se recomienda el asesoramiento genético para ayudar a los pacientes y sus familias a comprender la genética y la progresión de la enfermedad y para apoyo psicosocial.
En los últimos años, los avances en la investigación sobre la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada han descubierto mecanismos de la enfermedad y se han investigado nuevos tratamientos para esta enfermedad. La proteína CSF1R se expresa principalmente en el sistema nervioso central, donde es esencial para el desarrollo, diferenciación, función y mantenimiento normal de la microglía. Las mutaciones de CSF1R provocan que haya poca microglía, pero la microglía restante es suficiente para compensar durante las primeras décadas de la vida. Sin embargo, con el envejecimiento, hay una creciente acumulación de daño en la sustancia blanca, y una vez que las capacidades de compensación se ven abrumadas aparecen los síntomas. El trasplante de células madre hematopoyéticas de médula ósea es el primer tratamiento potencial y más prometedor para modificar el curso de la enfermedad.
Desde el primer informe de trasplante en ALSP realizado en 2016 ha habido varios otros informes y series de casos. Los resultados varían entre cada paciente, pero en algunos casos los trasplantes de médula ósea han ralentizado la progresión de los síntomas motores y cognitivos de la enfermedad. Se cree que los trasplantes de médula ósea son beneficiosos para algunas personas al proporcionar nuevas células inmunitarias de donantes con receptores de CSF-1 normales para desarrollarse y aumentar los niveles de microglía en el cerebro.
Aunque muchos pacientes se beneficiaron del trasplante; sin embargo, algunos tuvieron un empeoramiento de su condición o incluso la muerte. En un reporte del 2022 los autores evaluaron factores que puedan predecir la respuesta al trasplante. Los autores concluyeron que cuando los síntomas iniciales eran los problemas de la marcha o eran los síntomas más evidentes, los resultados del tratamiento eran buenos. Además, la edad más temprana, la ausencia de signos piramidales antes del trasplante y la duración más corta de la enfermedad aumentan la probabilidad de buenos resultados. Por el contrario, una disfunción cognitiva prominente fue el predictor más consistente de malos resultados después del trasplante, especialmente cuando la persona afectada tenía deterioro cognitivo como primera manifestación de su enfermedad.
Los autores sugieren que hay al menos dos subtipos diferentes de esta enfermedad, uno más leve que se manifiesta principalmente con síntomas motores y otro más grave con disfunción cognitiva predominante, que responden de manera diferente al trasplante y, por lo tanto, tienen pronósticos distintos.
Estudios en ratones de laboratorio afectados con esta enfermedad han visto que el medicamento llamado minociclina, un tipo de antibiótico que normalmente se usa para el acné y varias infecciones diferentes, tiene efectos protectores contra la microgliopatía relacionada con la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada causada por mutaciones en el gen CSF1R aliviando parcialmente los déficits y problemas de comportamiento, pero no se han hecho estudios en seres humanos.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Adult-Onset Leukoencephalopathy with Axonal Spheroids and Pigmented Glia” o “CSF1R-Related Leukoencephalopathy” o “CSF1R” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Adult-Onset Leukoencephalopathy with Axonal Spheroids and Pigmented Glia.
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