Última actualización:
December 06, 2021
Años publicados: 2021
NORD agradece a Zbigniew K. Wszolek, MD, Consultor, Departamento de Neurología, Profesor de Enfermedades Neurodegenerativas de la Familia Haworth, Profesor de Neurología, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 18 de enero del 2024.
La leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP) es una enfermedad neurológica poco común y progresiva en que hay leucodistrofia, una condición en que el tejido cerebral conocido como sustancia blanca se destruye.
Es causada debido a cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen CSF1R (receptor del factor 1 estimulante de colonias).
La leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada es clasificada como una leucodistrofia, y algunos estudios estiman que representa entre el 10% y el 25% de las leucodistrofias que aparecen en la edad adulta. Las lesiones de esta materia blanca provocan cambios importantes en la personalidad, el pensamiento (cognición) y la función muscular, lo que eventualmente hace que las personas afectadas con este trastorno desarrollen demencia y luego decaigan en un estado vegetativo.
Los cerebros de las personas con esta enfermedad muestran cambios microscópicos característicos y patrones de atrofia en las imágenes cerebrales que en algunos casos permiten distinguir esta enfermedad de otras afecciones neurológicas. Sin embargo, los síntomas de leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada se superponen con la demencia frontotemporal y otros trastornos asociados con demencia, como la enfermedad de Alzheimer, así como con otros trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la esquizofrenia y otros, lo que dificulta el diagnóstico a menos que se realicen pruebas genéticas.
Los síntomas pueden variar mucho de una persona con a otra (incluso en la misma familia).
Anteriormente, la leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides (HDLS, por sus siglas en inglés) y la leucodistrofia pigmentaria ortocromática (POLD, por sus siglas en inglés) se conocían como dos trastornos separados. Se agruparon porque los cerebros de las personas afectadas presentaban hallazgos similares bajo el microscopio (hallazgos patológicos) y porque ambos estaban relacionados con variantes del gen CSF1R. Recientemente, los investigadores han sugerido agrupar la leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides (CSF1R–ALSP), así como cualquier enfermedad causada por variantes del gen CSF1R, bajo el término “trastorno relacionado con CSF1R” (NORD tiene un informe separado sobre este grupo de afecciones), ya que las variantes del gen CSF1R también podrían causar una forma de enfermedad de aparición temprana. Además, la leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides (ALSP, por sus siglas en inglés) podría estar causada por variantes en otros genes como AARS1 o AARS2.
Hay cuatro tipos clínicos de ALSP causados por variantes en diferentes genes: trastorno relacionado con CSF1R, leucoencefalopatía relacionada con AARS2 (AARS2-L), leucoencefalopatía difusa hereditaria de tipo sueco con esferoides (HDLS-S) asociada con variantes del gen AARS1 y ALSP sin variantes en los genes CSF1R, AARS1 o AARS2 (causada por variantes genéticas desconocidas).
La mayoría de los casos de ALSP son causados por variantes en el gen CSF1R (CSF1R-ALSP).
El ALSP causado por variantes en CSF1R a menudo comienza con cambios psicológicos o cognitivos leves. Algunas personas pueden desarrollar dificultad para caminar, caídas frecuentes o movimientos más lentos, aunque esto es menos común. Con el tiempo, la enfermedad afecta el pensamiento, las emociones y el movimiento. Los síntomas pueden variar incluso entre miembros de la misma familia.
Las personas con ALSP pueden desarrollar:
El ALSP afecta las vías nerviosas que controlan el movimiento, lo que provoca:
Las convulsiones ocurren en aproximadamente el 30% de las personas con ALSP, a menudo en las primeras etapas de la enfermedad. A medida que la enfermedad avanza, las personas pierden la capacidad de caminar, hablar y controlar la función de la vejiga o el intestino, requiriendo atención a tiempo completo. La principal causa de muerte en personas con ALSP es la neumonía, una complicación común.
La leucoencefalopatía relacionada con AARS1 (también conocida como HDLS sueca, ya que se informó en una familia sueca inicialmente diagnosticada con leucoencefalopatía y leucoencefalopatía hereditaria difusa con esférodes-HDLS) es una enfermedad cerebral progresiva que comienza en la edad adulta y se asemeja mucho al trastorno de inicio tardío relacionado con CSF1R. Sin embargo, las imágenes cerebrales muestran un patrón único de daño en la sustancia blanca cerca de la parte frontal del cerebro. Algunas personas afectadas también presentaron problemas digestivos. Algunos individuos empeoran rápidamente y fallecen poco después del diagnóstico, mientras que otros tienen una progresión más lenta de la enfermedad. Recientemente se informó otro caso de una familia con leucoencefalopatía relacionada con AARS1.
La leucoencefalopatía relacionada con AARS2 es una enfermedad cerebral hereditaria rara que afecta el pensamiento, el comportamiento, la coordinación y el movimiento. A diferencia del trastorno relacionado con CSF1R, generalmente no causa pequeños depósitos de calcio (calcificación) en el cerebro y afecta menos gravemente el cuerpo calloso (una estructura que conecta los hemisferios del cerebro). Hay dos formas principales: la forma infantil con miocardiopatía de inicio temprano (enfermedad cardíaca en bebés) y la forma de neurodegeneración con o sin leucoencefalopatía (una enfermedad del cerebro y el sistema nervioso), que puede causar ALSP cuando está asociada con leucoencefalopatía. En las mujeres, también puede causar menopausia temprana debido a insuficiencia ovárica. Esto puede ser un indicador de que la condición está relacionada con variantes en el gen AARS2 en lugar de variantes en el gen CSF1. Para obtener información más detallada sobre la leucoencefalopatía relacionada con AARS2, consulte el artículo de GeneReview sobre esta afección titulado “AARS2-related disorders” (en inglés)
Las formas de ALSP que se heredan con un patrón autosómico recesivo tienden a aparecer más temprano en la vida, y los individuos afectados suelen presentar problemas de visión y daño en ciertas partes del cerebro (cerebelo y tronco encefálico). La calcificación en el cerebro solo se ha encontrado en dos tipos específicos: CSF1R-ALSP y AARS1-AR-ALSP. Las personas con AARS1-AR-ALSP también tienden a presentar cambios cerebrales que afectan principalmente la parte posterior del cerebro, un daño general más leve y niveles bajos de albúmina en sangre, lo que podría estar relacionado con la desnutrición.
La mayoría de los casos de leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP) son causados por cambios (variantes o mutaciones) en el gen CSF1R, que desempeña un papel en la función y reparación de las células cerebrales. El gen CSF1R codifica la proteína receptora del factor estimulante de colonias 1, que se encuentra en muchas membranas celulares, incluidas las del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). Las variantes en el gen CSF1R provocan daños en las células nerviosas al afectar la mielina (la capa protectora que rodea los nervios y que está compuesta por sustancia blanca), especialmente los axones, que son las partes de las neuronas responsables de transmitir señales entre los nervios. La formación de hinchazones (esférodes) dentro de los axones provoca que las células inmunitarias conocidas como macrófagos y microglía destruyan aún más la sustancia blanca del cerebro. Con el tiempo, esto conduce a una degeneración cerebral progresiva y al empeoramiento de los síntomas.
El ALSP también puede ser causado por variantes en otros genes como AARS1 o AARS2, o en genes aún no identificados.
El ALSP causado por variantes en el gen CSF1R se hereda de manera autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia de una variante del gen causante de la enfermedad es suficiente para provocar la enfermedad. La variante genética puede heredarse de cualquiera de los padres o ser el resultado de un cambio nuevo (de novo) en el gen de la persona afectada, sin haber sido heredado. El riesgo de transmitir la variante genética de un padre afectado a un hijo es del 50% en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
El ALSP causado por variantes en el gen AARS2 se hereda en un patrón autosómico recesivo. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda una variante del gen causante de la enfermedad de cada uno de sus padres. Si una persona recibe un gen normal y un gen con una variante causante de la enfermedad, será portador de la enfermedad pero generalmente no presentará síntomas. Cuando ambos padres son portadores, el riesgo de que ambos transmitan la variante genética y tengan un hijo o hija afectado(a) es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo(a) portador(a), como los padres, es del 50% en cada embarazo. La probabilidad de que un(a) hijo(a) herede genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
El informe original sobre la familia sueca con ALSP causado por cambios en el gen AARS1 mostró un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, un informe más reciente describió a una persona con ALSP causado por variantes en el gen AARS1 con un patrón de herencia autosómico recesivo.
Se estima que el número de personas en los EE. UU. con ALSP debido a variantes en el gen CSF1R es de aproximadamente 10,000, con estimaciones similares en Europa y Japón. Datos más recientes sugieren que este número está subestimado. La edad promedio de diagnóstico de CSF1R-ALSP es de 43 años, pero se han reportado síntomas en personas desde los 18 años. El 95% de las personas con ALSP comienzan a presentar síntomas antes de los 60 años. Hombres y mujeres se ven igualmente afectados, aunque los síntomas suelen aparecer antes en las mujeres (a los 40 años frente a los 47 en los hombres). La esperanza de vida varía entre 2 y más de 30 años, con un promedio de 8 años después del inicio de los síntomas.
El trastorno relacionado con AARS2 es una enfermedad ultrarrara con menos de 70 personas afectadas reportadas hasta la fecha.
El ALSP causado por variantes en el gen AARS1 se ha reportado en una familia multigeneracional de 19 personas.
Solo hay unos pocos informes de personas con ALSP que no tienen variantes en los genes CSF1R, AARS1 o AARS2.
El diagnóstico de leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP), por lo general, lo realiza un neurólogo.
La leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP) es diagnosticado por un neurólogo mediante pruebas genéticas para identificar cambios en el gen CSF1R u otros genes relacionados. Sin embargo, los médicos primero buscan “signos de advertencia” antes de ordenar pruebas genéticas. Estos incluyen antecedentes familiares, cambios cognitivos, dificultades en el movimiento y resultados de exámenes de imagen cerebrales.
Se sospecha del diagnóstico cuando:
La presencia de insuficiencia ovárica prematura puede ser una pista de que el ALSP está relacionado con variantes en el gen AARS2, pero esto solamente en mujeres.
En los casos de ALSP relacionado con variantes en el gen AARS1, los escáneres cerebrales muestran un patrón único de daño principalmente en la sustancia blanca cerca de la parte frontal del cerebro. En la leucoencefalopatía relacionada con AARS2, el cuerpo calloso está menos afectado en comparación con el ALSP-CSF1R.
Un análisis de sangre o de líquido cefalorraquídeo que mida la cadena ligera de neurofilamentos, una proteína relacionada con el daño axonal de los nervios, también puede formar parte del proceso de diagnóstico. Cabe señalar que este es un marcador no específico, y se detectan niveles elevados de esta proteína en muchas enfermedades caracterizadas por un déficit neurológico de rápida progresión. Por lo tanto, la medición de este biomarcador se utiliza más para monitorear la progresión de la enfermedad que para el proceso de diagnóstico en sí.
Se ha sugerido que en los casos de sospecha de leucoencefalopatía genética, se haga una investigación completa basada en imágenes por resonancia magnética, junto con un panel de genes de la materia blanca o la secuenciación completa del exoma.
Las pruebas de panel buscan variantes en más de un gen. A menudo, este tipo de prueba se usa para identificar un diagnóstico cuando una persona tiene síntomas que pueden corresponder a una amplia gama de afecciones, o cuando el trastorno sospechoso puede ser causado por variantes en muchos genes (por ejemplo, hay cientos de causas genéticas de la epilepsia).
En general, la secuenciación del exoma completo o del genoma completo se usa cuando las pruebas de un solo gen o de un panel no han brindado un diagnóstico, o cuando la afección sospechosa o la causa genética no están claras. La secuenciación del exoma completo o del genoma completo suele ser más rentable y ocupa menos tiempo que realizar múltiples pruebas de un solo gen o de panel de genes.
Actualmente no existen tratamientos aprobados por la FDA para la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada. Los investigadores están investigando más a fondo los mecanismos subyacentes de la enfermedad y la progresión de los síntomas para desarrollar opciones de tratamiento más efectivas.
Las opciones de tratamiento actuales no revierten el daño cerebral, y solamente están destinadas a controlar los síntomas.
Las convulsiones son tratadas con medicamentos antiepilépticos.
Los antibióticos pueden ayudar a controlar infecciones, como neumonía o infecciones del tracto urinario, que pueden surgir a medida que las personas afectadas se debilitan progresivamente.
Los medicamentos relajantes musculares se usan para tratar la espasticidad.
A menudo se recetan antidepresivos para tratar los síntomas psicológicos del ALSP, pero no son especialmente eficaces. Se pueden usar medicamentos antipsicóticos para controlar la agresión e irritabilidad, pero los efectos secundarios generalmente no se toleran bien.
Los suplementos nutricionales y la fisioterapia para frenar el deterioro general y mantener la salud general lo óptima posible.
Se recomienda el asesoramiento genético para ayudar a los pacientes y sus familias a comprender la genética y la progresión de la enfermedad y para apoyo psicosocial.
En los últimos años, los avances en la investigación sobre la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada han descubierto mecanismos de la enfermedad y se han investigado nuevos tratamientos para esta enfermedad. La proteína CSF1R se expresa principalmente en el sistema nervioso central, donde es esencial para el desarrollo, diferenciación, función y mantenimiento normal de la microglía. Las mutaciones de CSF1R provocan que haya poca microglía, pero la microglía restante es suficiente para compensar durante las primeras décadas de la vida. Sin embargo, con el envejecimiento, hay una creciente acumulación de daño en la sustancia blanca, y una vez que las capacidades de compensación se ven abrumadas aparecen los síntomas. El trasplante de células madre hematopoyéticas de médula ósea es el primer tratamiento potencial y más prometedor para modificar el curso de la enfermedad.
Desde el primer informe de trasplante en ALSP realizado en 2016 ha habido varios otros informes y series de casos. Los resultados varían entre cada paciente, pero en algunos casos los trasplantes de médula ósea han ralentizado la progresión de los síntomas motores y cognitivos de la enfermedad. Se cree que los trasplantes de médula ósea son beneficiosos para algunas personas al proporcionar nuevas células inmunitarias de donantes con receptores de CSF-1 normales para desarrollarse y aumentar los niveles de microglía en el cerebro.
Aunque muchos pacientes se beneficiaron del trasplante; sin embargo, algunos tuvieron un empeoramiento de su condición o incluso la muerte. En un reporte del 2022 los autores evaluaron factores que puedan predecir la respuesta al trasplante. Los autores concluyeron que cuando los síntomas iniciales eran los problemas de la marcha o eran los síntomas más evidentes, los resultados del tratamiento eran buenos. Además, la edad más temprana, la ausencia de signos piramidales antes del trasplante y la duración más corta de la enfermedad aumentan la probabilidad de buenos resultados. Por el contrario, una disfunción cognitiva prominente fue el predictor más consistente de malos resultados después del trasplante, especialmente cuando la persona afectada tenía deterioro cognitivo como primera manifestación de su enfermedad.
Los autores sugieren que hay al menos dos subtipos diferentes de esta enfermedad, uno más leve que se manifiesta principalmente con síntomas motores y otro más grave con disfunción cognitiva predominante, que responden de manera diferente al trasplante y, por lo tanto, tienen pronósticos distintos.
Estudios en ratones de laboratorio afectados con esta enfermedad han visto que el medicamento llamado minociclina, un tipo de antibiótico que normalmente se usa para el acné y varias infecciones diferentes, tiene efectos protectores contra la microgliopatía relacionada con la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada causada por mutaciones en el gen CSF1R aliviando parcialmente los déficits y problemas de comportamiento, pero no se han hecho estudios en seres humanos.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Adult-Onset Leukoencephalopathy with Axonal Spheroids and Pigmented Glia” o “CSF1R-Related Leukoencephalopathy” o “CSF1R” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Adult-Onset Leukoencephalopathy with Axonal Spheroids and Pigmented Glia.
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