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Última actualización:
May 14, 2020
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NORD agradece a David Brouch, pasante de NORD de la Universidad de Notre Dame, al Dr. Jakub Tolar,, vicedecano ejecutivo de la Facultad de Medicina, profesor distinguido de la Universidad McKnight, Departamento de Pediatría, División de Trasplante de Sangre y Médula, Director del Instituto de Células Madre, Edmund Wallace Tulloch y Anna Marie Tulloch Chair en Stem Cell Biology, Genetics and Genomics, y Dr. Blanche P. Alter, Clinical Genetics Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, por su asistencia en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 8 de abril del 2023.
La anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad genética rara que hace parte del grupo de síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea. La mitad de las personas afectadas son diagnosticados antes de los 10 años, mientras que alrededor del 10% son diagnosticados en la edad adulta. Es más probable que se haga un diagnóstico temprano si la persona afectada tiene defectos de nacimiento, como baja estatura, pulgares anormales y/o huesos radiales anormales, pigmentación anormal de la piel, cabeza pequeña, ojos pequeños, riñones anormales y anomalías del corazón y de los huesos.
En la anemia de Fanconi hay una deficiencia progresiva de toda la producción de células sanguíneas en la médula ósea, los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas . Las personas afectadas tienen un mayor riesgo de desarrollar un cáncer de células productoras de sangre en la médula ósea llamado leucemia mieloide aguda (LMA), o tumores de cabeza, cuello, piel, sistema gastrointestinal o tracto genital.
La AF ocurre por igual en hombres y mujeres, y se encuentra en todos los grupos étnicos. Por lo general, se hereda de forma autosómica recesiva, pero puede ser heredado de forma ligada al cromosoma X.
Hay varios subtipos de FA que son causados por mutaciones (variantes patogénicas) en al menos 18 – 23 genes diferentes.
Note que la anemia de Fanconi no es lo mismo que el síndrome de Fanconi, un raro trastorno de la función de los riñones.
Los síntomas de la AF varían de persona a persona. Los síntomas identificados incluyen una variedad de anomalías físicas, insuficiencia de la médula ósea y un mayor riesgo de malignidad. Las anomalías físicas normalmente se manifiestan en los niños pequeños, pero en casos raros los diagnósticos se realizan en la edad adulta. La falla de la médula ósea eventualmente ocurre en la mayoría de los casos y se desarrolla entre los 6 y los 8 años, aunque la progresión y la edad de inicio varían. Es probable que las personas afectadas que viven hasta la edad adulta presenten cáncer de cabeza y cuello, ginecológico y/o gastrointestinal a una edad mucho más temprana que la población general, hayan tenido o no problemas en la sangre.
Mas o menos el 60% de las personas afectadas por AF nacen con al menos una anomalía física que puede incluir cualquiera de los siguientes:
Los cromosomas de las personas con AF no pueden reparar el daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) y, por lo tanto, se rompen y reorganizan fácilmente (inestabilidad cromosómica). Los cromosomas son estructuras que se encuentran en el núcleo de las células y contienen miles de genes, que son formados por ADN, que es el portador del código genético.
El daño al ADN es una ocurrencia diaria normal, y, en la mayoría de las personas, se consigue reparar el daño al ADN. Sin embargo, en las personas con AF, las rupturas y los reordenamientos ocurren con mayor frecuencia y los procesos de reparo son lentos o no se logra reparar el daño.
Las mutaciones en al menos 18 a 23 genes pueden causar FA.
Las proteínas codificadas por estos genes trabajan juntas en una vía común llamada “vía FA” que entra en funcionamiento cuando se produce daño en el ADN. La vía FA envía ciertas proteínas al área dañada para que el ADN pueda repararse y el ADN pueda seguir copiándose (replicándose). Ocho proteínas forman un complejo conocido como complejo central FA, que activa dos genes para producir proteínas, llamadas FANCD2 y FANCI. La activación de estas dos proteínas lleva las proteínas de reparación del ADN al área del daño del ADN para repararlo.
Entre el 80% y el 90% de los casos de FA se deben a mutaciones en uno de los tres genes, FANCA, FANCC y FANCG. Estos genes proporcionan instrucciones para producir los componentes del complejo central FA. Las mutaciones en cualquiera de los muchos genes asociados con el complejo central de FA harán que el complejo no funcione y se interrumpa toda la ruta de FA. La interrupción de esta vía resulta en una acumulación de daño en el ADN y llevar a la muerte celular o al crecimiento celular anormal. La muerte de las células resulta en una disminución de las células sanguíneas y en las anomalías físicas asociadas con la AF. El crecimiento celular descontrolado puede causar el desarrollo de leucemia mieloide aguda u otros tipos de cáncer.
Herencia
La mayoría de los casos de AF se heredan de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona afectada hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada padre. Si se hereda un gen normal y un gen mutado, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado y tengan un(a) hijo(a) afectado(a) es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un(a) hijo portador(a) como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un(a) niño(a) reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de tener el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.
Las mutaciones en los siguientes genes también causan FA y se heredan de forma autosómica recesiva: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 y UBE2T.
El gen FANCB está ubicado en el cromosoma X y causa menos del 1% de todos los casos de AF. Las mutaciones en este gen se heredan de forma recesiva ligada al cromosoma X.
Los trastornos genéticos ligados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen anormal localizado en el cromosoma X y se manifiestan principalmente en los hombres. Las mujeres que tienen un gen alterado presente en uno de sus cromosomas X son portadoras de ese trastorno.
Las mujeres portadoras generalmente no muestran síntomas porque las mujeres tienen dos cromosomas X y sólo uno porta el gen alterado.
Las mutaciones en el gen RAD51 que causan FA se heredan de forma autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una sola copia de un gen anormal para causar una enfermedad en particular. El gen anormal se puede heredar de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (de novo) que no se hereda. El riesgo de transmitir el gen anormal de un padre afectado a su descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. Hasta la fecha, todas las personas afectadas con FA debido a una mutación del gen RAD51 tienen una mutación genética espontánea (de novo) que se produce en el óvulo o el espermatozoide. En tales situaciones, el trastorno no se hereda de los padres.
Se estima que la tasa de incidencia de AF es de aproximadamente 1 en 136 000 nacimientos. Esta condición es más común entre las personas de ascendencia judía Ashkenazi, la población romaní de España y los sudafricanos negros.
El diagnóstico de AF se basa en una evaluación clínica, un historial detallado, la identificación de hallazgos característicos y una variedad de pruebas especializadas.
La prueba definitiva para la AF en la actualidad es una prueba de rotura de cromosomas: algunas de las células sanguíneas del paciente se tratan, en un tubo de ensayo, con un químico que entrecruza el ADN. Las células normales pueden corregir la mayor parte del daño y no se ven gravemente afectadas, mientras que las células AF muestran una marcada rotura cromosómica. Hay dos productos químicos comúnmente utilizados para esta prueba: DEB (diepoxibutano) y MMC (mitomicina C). Estas pruebas se pueden realizar en el prenatal en células de vellosidades coriónicas o del líquido amniótico.
Se pueden realizar análisis de sangre para determinar los niveles de glóbulos rojos y blancos y plaquetas. Los exámenes de rayos X pueden revelar la presencia y extensión de malformaciones esqueléticas y anomalías estructurales internas.
Muchos casos de AF no se diagnostican en absoluto o no se diagnostican a tiempo. Se debe sospechar y evaluar AF en cualquier bebé que nazca con las anomalías en el pulgar y el brazo descritas anteriormente. Cualquier persona que desarrolle anemia aplásica a cualquier edad debe hacerse una prueba de AF, incluso si no hay otros defectos presentes. Cualquier persona que desarrolle carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, sistema gastrointestinal o ginecológico a una edad temprana con o sin antecedentes de consumo de tabaco o alcohol, debe hacerse a una prueba de AF ya que en muchos casos de AF no hay otras anomalías.
Es esencial realizar una prueba de AF antes de que se considere hacer el trasplante de células madre para la anemia aplásica o el tratamiento del cáncer, ya que los protocolos estándar de quimioterapia y radiación pueden resultar tóxicos para las personas con AF.
Las pruebas genéticas moleculares están disponibles para identificar los genes asociados con la AF. Las pruebas de complementación generalmente se realizan primero para identificar qué gen causante de AF está mutado. Luego se puede realizar un análisis de secuencia del gen apropiado para determinar la mutación específica en ese gen. Si no se identifica una mutación, el análisis de deleción/duplicación está disponible clínicamente para los genes asociados con AF.
El análisis de mutaciones dirigidas está disponible para la mutación común en el gen FANCC en personas de ascendencia judía Ashkenazi.
Para establecer la extensión de la enfermedad en un individuo diagnosticado con AF, se recomiendan las siguientes evaluaciones según sea necesario:
El tratamiento de la AF está dirigido a los síntomas específicos que son evidentes en cada persona afectada. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Los pediatras, cirujanos, cardiólogos, especialistas en riñones (nefrólogos), urólogos, gastroenterólogos, especialistas que evalúan y tratan problemas de audición (audiólogos y otorrinolaringólogos), especialistas en ojos y otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar de manera sistemática e integral el tratamiento de una persona afectada.
Las recomendaciones para el tratamiento se acordaron en una conferencia de consenso de AF en el 2014.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov Use “Fanconi Anemia” como su término de búsqueda para encontrar los estudios relevantes. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
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Usted puede aprender más sobre la anemia de Fanconi en los siguientes sitios en la red:
Cuando se tiene una enfermedad rara o poco frecuente es muy importante encontrar a un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y en el manejo. De forma general, se recomienda que las personas con enfermedades raras busquen ser atendidas en centros médicos universitarios o terciarios ya que es más probable que los médicos que trabajan en estos centros hayan visto casos similares o tengan interés en la investigación, además de que cuentan con equipos de múltiples especialistas que trabajan en conjunto.
NORD tiene una lista de centros de excelencia en enfermedades raras que incluye muchos de los mejores centros médicos y académicos de los Estados Unidos. Recomendamos que los pacientes compartan esta información con sus médicos para que sean referidos al centro más adecuado y conveniente. Esta lista está en expansión.
La organización Fanconi Anemia Research inc. tiene una lista de centros expertos y varios recursos para la anemia de Fanconi: US Fanconi Anemia Treatment Resource Guide (en inglés)
Para aprender más sobre NORD visite el siguiente enlace: NORD en Español.
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