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Última actualización:
October 27, 2022
Años publicados: 1987, 1990, 1992, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2004, 2007, 2022
NORD agradece a Rosemary Enright y Kirsten Williams, pasantes editoriales de NORD de la Universidad de Notre Dame y a Sharon McGrath-Morrow, MD, MBA, jefa asociada de la División de Medicina Pulmonar y del Sueño, catedrática Robert Gerard Morse y profesora de pediatría del Children’s Hospital. de Filadelfia Perelman School of Medicine de la Universidad de Pennsylvania, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 19 de octubre del 2023.
La ataxia telangiectasia (AT) es un trastorno neurodegenerativo complejo. Los síntomas asociados con la AT suelen presentarse durante los años preescolares, entre un año y los cuatro años de edad.
El primer signo de AT suele ser una marcha inestable (atáxica). Los síntomas que distinguen la AT de otros trastornos incluyen una capacidad alterada para coordinar los movimientos oculares (apraxia oculomotora) y episodios de movimientos involuntarios (coreoatetosis). La progresión de la ataxia se asocia con la degeneración cerebelosa y muchos niños en edad escolar con AT dependen de la asistencia de una silla de ruedas.
Las telangiectasias, que son vasos sanguíneos dilatados, pueden estar presentes en los ojos, la piel o las membranas mucosas de los niños con AT. Las telangiectasias oculares son el tipo más común de telangiectasias y suelen presentarse entre los 4 y 6 años.
El sistema inmune de las personas con AT no funciona bien y muchas de las personas afectadas tienen inmunodeficiencia celular y humoral que resulta en un mayor riesgo de desarrollar infecciones en los senos nasales y los pulmones.
Las personas con AT también tienen un mayor riesgo de padecer ciertos cánceres, en particular linfomas y leucemias durante los primeros 20 años de vida y cánceres en órganos sólidos durante la edad adulta temprana.
La AT es causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen de la ataxia telangiectasia mutada (ATM) y se hereda de forma autosómica recesiva.
El nombre «ataxia telangiectasia» se refiere a dos síntomas principales asociados con la enfermedad, la disminución de la coordinación muscular y del control muscular voluntario (ataxia) y el desarrollo de vasos sanguíneos dilatados rojos o morados (telangiectasias) en las membranas mucosas y en las áreas de la piel expuestas al sol, a menudo visibles a los seis años.
La gravedad de los síntomas puede variar, pero la AT suele afectar la coordinación del control muscular y las respuestas inmunitarias y pulmonares a las infecciones y al estrés. Se han descrito las siguientes señales y síntomas:
Sistema muscular
El deterioro de la coordinación muscular comienza en la cabeza y el cuello, lo que puede afectar la deglución y la respiración y causar babeo y asfixia. Los síntomas tempranos y característicos de la AT son:
Los síntomas frecuentes son:
Otros síntomas comunes incluyen:
Las formas no clásicas de AT se presentan con síntomas más leves y ataxia de aparición más tardía.
Sistema inmunitario
Alrededor del 60%-80% de las personas afectadas tienen un funcionamiento anormal del sistema inmunológico (inmunodeficiencias) que resulta en que:
Sistema respiratorio
Las personas con AT tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones pulmonares y sinusales, incluidas neumonía y bronquitis crónica. Hay muchas causas de los síntomas respiratorios que pueden incluir:
La insuficiencia pulmonar (pulmonar) es uno de los mayores riesgos para la salud de las personas con AT.
Anomalías del desarrollo
La baja estatura y el retraso de la pubertad son síntomas comunes. Otros síntomas incluyen:
Otros riesgos para la salud
Las personas con AT tienen riesgos aumentados de desarrollar algunas condiciones de salud:
La AT también se caracteriza por degeneración cerebelosa, inestabilidad cromosómica y sensibilidad a la radiación. Las personas con AT deben minimizar la exposición a la radiación ionizante (es decir, rayos X) debido a su sensibilidad a la radiación.
La AT es causada por variantes patogénicas (mutaciones) en el gen ATM. El gen ATM tiene instrucciones para fabricar (codificas) una proteína quinasa de serina/treonina. Una quinasa es un catalizador biológico (enzima) que acelera la adición de grupos fosfato a otras moléculas. La proteína quinasa serina/treonina pertenece a la familia de quinasas similares a quinasas PI3 (PIKK). Se encuentra principalmente en el núcleo celular. La ATM quinasa se activa e interactúa con múltiples moléculas diferentes. Actualmente, la función más conocida de la proteína ATM es coordinar la reparación de roturas de doble cadena en el ADN, el material hereditario que porta el código genético. Las roturas de doble cadena del ADN pueden dañar la célula. La proteína ATM puede activar ciertas enzimas para reparar hebras rotas de ADN. Esta reparación es esencial para mantener la estabilidad de la información genética de la célula.
La proteína ATM también puede activarse en respuesta al estrés oxidativo dentro de la célula. En las personas con AT, el gen ATM está mutado de una manera que afecta la función de la proteína ATM y su actividad quinasa. Por tanto, las redes de señalización que responden a las roturas de doble cadena del ADN o a la reducción del estrés oxidativo son defectuosas. Las mutaciones en el gen ATM que producen una proteína ATM defectuosa resulten en algunos de los síntomas asociados con la AT. Por ejemplo, sin la proteína ATM, una célula no puede reparar las roturas de doble cadena del ADN. Por lo tanto, la célula puede morir o replicarse con el ADN dañado, y esto puede provocar cáncer. La muerte celular en el cerebelo (particularmente las células de Purkinje y, en menor medida, las neuronas granulares) puede causar ataxia, lo que resulta en dificultades para coordinar los movimientos voluntarios.
La mayoría de las mutaciones del gen ATM resultan en una parada temprana (codón de parada) en el proceso de creación de la proteína ATM (mutación truncada). Esto da como resultado el acortamiento de la secuencia del gen ATM, lo que crea fragmentos de proteína ATM inestables. Las mutaciones truncadas corresponden a síntomas más graves de AT porque la proteína ATM no se detecta en el cuerpo o carece de actividad enzimática. Las mutaciones del gen ATM también pueden ocurrir cuando un par de bases se cambia accidentalmente en el ADN (mutación sin sentido) o hay una inserción o eliminación de un nucleótido que cambia el marco de lectura del ADN (mutación por desplazamiento de marco). Con estas mutaciones todavía se detecta la proteína ATM y puede haber cierta actividad enzimática. Las personas con mutaciones sin sentido en el gen ATM pueden tener síntomas menos graves.
Herencia
La AT se hereda como un trastorno autosómico recesivo. Generalmente, una persona recibe dos copias de un solo gen, una de cada padre. Dado que la AT es un trastorno recesivo, una persona debe portar dos copias del gen ATM mutado desarrollar la enfermedad.
Las personas que tienen un gen ATM mutado y un gen ATM normal no desarrollan AT. Estas personas se conocen como “portadores”. Se estima que una de cada 100 personas puede ser portadora de una mutación en el gen ATM. Aunque los portadores no tienen AT, tienen más probabilidades de desarrollar cáncer y enfermedades cardíacas en comparación con aquellos sin mutaciones en el gen ATM. Los portadores de AT normalmente no presentan ningún síntoma de la enfermedad; sin embargo, pueden transmitir el gen ATM mutado a los niños.
Dos padres portadores tienen 25 % de posibilidades (por embarazo) de tener un(a) hijo(a) con AT si ambos transmiten un gen mutado a su descendencia. También tienen un 25% de posibilidades (por embarazo) de tener un hijo o hija con dos genes ATM normales y sin AT. Por último, tienen un 50% de posibilidades de tener un hijo portador con un gen normal y un gen ATM mutado que no desarrolle AT.
En Estados Unidos, la prevalencia de AT es aproximadamente de 1:40.000 a 1:100.000 nacidos vivos. Hombres y mujeres se ven afectados en igual número. Ciertos grupos étnicos pueden tener una mayor prevalencia de AT.
Los médicos hacen el diagnóstico de ataxia telangiectasia con base en un historial y evaluación clínica detallada, la identificación de los síntomas característicos y una variedad de pruebas especializadas que incluyen pruebas genéticas, análisis de sangre e imágenes por resonancia magnética (MRI).
Si se sospecha AT, se deben realizar pruebas genéticas. Se pueden utilizar pruebas genéticas para mostrar una mutación o duplicación/deleción del gen ATM. Cuando hay antecedentes familiares de AT, se pueden utilizar pruebas genéticas para detectar mutaciones del gen ATM en un niño antes de la aparición de los síntomas.
Pruebas adicionales, denominadas ensayos de proteínas, pueden detectar la cantidad de proteína ATM. Las pruebas de análisis de proteína pueden ser reveladoras porque el 90% de las personas con diagnóstico de AT no tienen cantidades detectables de proteína ATM. Sin embargo, algunos pacientes presentan actividad del gen ATM, lo que puede asociarse con síntomas más leves.
Si no hay antecedentes familiares, el diagnóstico de AT puede retrasarse. Sin embargo, recientemente, las pruebas de detección de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) en recién nacidos han dado como resultado una detección más temprana de los bebés con AT antes de que se presenten los síntomas. Algunos recién nacidos con AT pueden tener niveles bajos de círculos de escisión del receptor de células T (TREC), que indican una poca maduración de células T, que son células que ayudan al sistema inmunológico.
Durante un examen del cerebro llamado resonancia magnética (MRI), se utilizan campos magnéticos y ondas de radio para crear imágenes transversales del cerebro. Estas imágenes pueden ser útiles en el diagnóstico porque los individuos afectados a menudo muestran encogimiento (atrofia) en el cerebelo, la parte del cerebro responsable de coordinar el movimiento. Sin embargo, la atrofia no siempre es detectable en las resonancias magnéticas de niños pequeños. Si bien el acceso a la tecnología es limitado, las resonancias magnéticas ponderadas por difusión han podido detectar la atrofia en niños de tan solo tres años.
La incapacidad para controlar el movimiento ocular voluntario (apraxia oculomotora) es un síntoma muy específico de la AT y puede usarse para diferenciarla de otras enfermedades relacionadas.
El tratamiento para la AT está dirigido al control de los síntomas, ya que actualmente no existe cura para la enfermedad. Se recomienda que los pacientes diagnosticados con AT sean tratados por médicos con conocimiento sobre las necesidades clínicas del individuo. Lo ideal es que los pacientes también sean atendidos en un hospital que tenga múltiples especialidades y que los médicos especialistas trabajen en conjunto y de forma coordinada para el mejor manejo de la persona afectada.
Para las infecciones respiratorias, algunas opciones de tratamiento eficaces incluyen la terapia con un antibiótico cuando esté clínicamente indicado y fisioterapia torácica. Algunos niños se beneficiarán de la terapia broncodilatadora y del uso rutinario de un dispositivo de asistencia para la tos para ayudar a eliminar las secreciones de las vías respiratorias.
La terapia de reemplazo con IVIG se usa a menudo para tratar infecciones crónicas y/o niveles bajos de IgG. Los niveles de IgG se refieren a anticuerpos en la sangre que funcionan para defenderse de las infecciones. Los niveles bajos aumentan el riesgo de infección. El objetivo de la terapia de reemplazo con IVIG es reducir el riesgo de infección. La alimentación por sonda de gastrostomía (sonda G) a menudo se recomienda para las personas afectadas debido a su dificultad para tragar para evitar la asfixia (asfixia). Otros tratamientos comunes incluyen la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas, el uso de antioxidantes y la terapia hormonal antiinflamatoria.
Los tratamientos para los síntomas secundarios de la AT, como el cáncer, requieren un seguimiento cuidadoso. Las personas con AT tienen una mayor sensibilidad a la radiación y la quimioterapia. El uso inadecuado de estos tratamientos puede ser potencialmente letal o tóxico para los pacientes con AT. Las dosis de quimioterapia se pueden reducir entre un 25% y un 50% con períodos de recuperación más prolongados para adaptarse al aumento de la sensibilidad.
Las personas afectadas con AT pueden verse afectados negativamente por la anestesia, por lo que se requiere un control cuidadoso durante la cirugía, especialmente en la respiración y la deglución.
Es necesario un seguimiento cuidadoso de los signos de cáncer o crecimiento tumoral, incluidos signos de pérdida de peso, hematomas y/o dolor o hinchazón en un área particular del cuerpo.
Evitar la exposición indebida a la luz solar puede ayudar a controlar la propagación y la gravedad de los vasos sanguíneos dilatados (telangiectasias). Otros tratamientos son sintomáticos y de apoyo.
Los medicamentos betabloqueantes pueden reducir los temblores y mejorar el rendimiento de los movimientos finos.
La nicotinamida ribósida aporta mejoras menores de algunos síntomas neurológicos.
La administración de un tipo de corticoide, llamado dexametasona, a través de eritrocitos autólogos ha mostrado resultados prometedores sobre las características neurológicas en ensayos clínicos.
Actualmente se está probando la terapia génica que utiliza oligonucleótidos antisentido.
Dado que investigaciones recientes sugieren que la diabetes se desarrolla durante la pubertad y la edad adulta temprana en las personas con AT, se recomienda una prueba de detección de diabetes anual a partir de los 12 años.
Se recomienda asesoramiento genético para personas con AT y sus familias.
El artículo titulado “Consensus Recommendations for the Clinical Management of Hematological Malignancies in Patients with DNA Double Stranded Break Disorders” tiene las recomendaciones de consenso para el manejo de la ataxia telengiectasia creadas por un grupo de expertos en esta enfermedad y condiciones similares. (en inglés)
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre una condición especifica el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “ataxia telangiectasia” para ver los estudios disponibles sobre esta condición. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
La Organización llamada A-T Global Alliance tiene una lista de proyectos de investigación en varios países: https://cureat.org/index.php?page=studies
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