Última actualización:
2/8/2023
Años publicados: 2018, 2019, 2023
NORD agradece sinceramente a Nicola Longo, MD, PhD, Jefe de la División de Genética Médica de University of Utah Health Care; miembro de la Junta Asesora Científica y Médica de la Association for Creatine Deficiencies, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira, el 19 de agosto del 2024.
Los síndromes de deficiencia de creatina cerebral (CCDS, por sus siglas en inglés) son errores innatos del metabolismo de la creatina que interrumpen la formación o el transporte de creatina. La creatina es un compuesto necesario para que la energía del trifosfato de adenosina (ATP) esté disponible para todas las células del cuerpo. La creatina es esencial para mantener los altos niveles de energía necesarios para el desarrollo muscular y cerebral. La creatina es sintetizada a partir de aminoácidos y el 95% es reservada en el músculo esquelético y el 5% restante en distintos órganos, uno de ellos el cerebro.
Existen tres tipos de CCDS: deficiencia del transportador de creatina (CTD), deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT) y deficiencia de arginina amidinotransferasa (AGAT).
Los tratamientos varían según el tipo de CCDS y deben ser individualizados. Los suplementos orales pueden ser efectivos si se inician temprano para la deficiencia de GAMT y la deficiencia de AGAT.
La gravedad de los síndromes de deficiencia de creatina cerebral (CCDS) varía de una persona para otra. Los retrasos en el desarrollo afectan a todos los niños con estos trastornos y pueden ser la primera señal de la enfermedad, apareciendo antes que otros síntomas. El retraso en el habla puede ser particularmente severo y está presente en todos los niños afectados. También es común la discapacidad intelectual de gravedad variable en niños mayores y adultos.
Otros síntomas adicionales pueden incluir trastornos convulsivos, debilidad muscular, trastornos del comportamiento como comportamientos autistas, trastornos del movimiento, problemas gastrointestinales y falta de crecimiento.
Señales y síntomas de cada tipo de CCDS:
Deficiencia del transportador de creatina (CTD)
La CTD es el CCDS más común. Los síntomas, por lo general comienzan antes de los 2 años de edad, aunque se han descrito casos en personas de 66 años, por lo que se cree que la esperanza de vida es normal. Afecta principalmente a varones, pero las mujeres también pueden presentar manifestaciones de la enfermedad en grado variable. Se caracteriza por:
En muchos casos también se observan:
En algunos casos también puede haber:
Las mujeres portadoras por lo general no tienen síntomas (son asintomáticas), pero en algunas se ha descrito dificultades de aprendizaje.
Las personas afectadas pueden mostrar deficiencia de creatina cerebral en la espectroscopia por resonancia magnética GAA normal, pero altos niveles de creatina en la orina.
Las imágenes por resonancia magnética (IRM) usan ondas de radio y magnetos potentes para tomar imágenes de los órganos y tejidos del cuerpo. Una espectroscopia por resonancia magnética también crea gráficos que muestran los metabolitos en los tejidos. Los metabolitos son creados por las células a medida que descomponen los alimentos y los usan como metabolismo (de energía). Los gráficos de la espectroscopia muestran qué tejidos son normales y qué tejidos son anormales.
Deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa (deficiencia de GAMT)
La deficiencia de GAMT es la forma más grave de los CCDS. Los síntomas comienzan entre los 3 meses y los 3 años de edad. Se caracteriza por:
Las personas con deficiencia de GAMT presentan deficiencia de creatina cerebral en la espectroscopia por resonancia magnética y altos niveles de GAA en la sangre.
Deficiencia de L-arginina:glicina amidinotransferasa (deficiencia de AGAT)
La deficiencia de AGAT es el tipo más raro de los CCDS. Se caracteriza por:
En las personas afectadas que tienen una edad avanzada se ha descrito:
Las personas afectadas pueden demostrar deficiencia de creatina cerebral en la espectroscopia por RM y bajos niveles de GAA en plasma.
La causa varía de acuerdo con el tipo de los síndromes de deficiencia de creatina cerebral (CCDS).
La deficiencia del transportador de creatina (CTD) es causada por un cambio (variante patogénica o mutación) en el gen del transportador de creatina, el gen SLC6A8, que resulta en un bloqueo en el transporte de creatina al cerebro y los músculos, por lo que hay deficiencia de creatina cerebral y altos niveles de creatina en la orina.
La herencia de la CTD es ligada al cromosoma X. Los trastornos genéticos ligados al X son causados por un gen mutado en el cromosoma X y se manifiestan principalmente en los hombres. Las mujeres portadoras de un gen mutado en uno de sus cromosomas X generalmente no muestran síntomas porque tienen dos cromosomas X y sólo uno tiene el gen mutado. Los hombres tienen solamente un cromosoma X, heredado de su madre, y si este contiene un gen mutado, desarrollarán la enfermedad.
Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al X tienen un 25% de probabilidad en cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25% de tener una hija no portadora, un 25% de tener un hijo afectado por la enfermedad y un 25% de tener un hijo no afectado.
Si un hombre con un trastorno ligado al X es capaz de reproducirse, transmitirá el gen mutado a todas sus hijas, que serán portadoras. Un hombre no puede pasar un gen ligado al X a sus hijos, ya que siempre pasa su cromosoma Y en lugar del X a sus hijos varones.
La deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa (deficiencia de GAMT) es causada por una mutación en el gen GAMT, que codifica la enzima que transforma guanidinoacetato en creatina, lo que resulta en una escasez de creatina y una acumulación de guanidinoacetato (GAA). Es la forma más grave de los CCDS porque, además de la deficiencia de creatina, hay una elevación de guanidinoacetato (que es neurotóxico).
La herencia es autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda un gen mutado de cada padre. Si una persona recibe un gen funcional y un gen mutado, será portador de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, como los padres, es del 50% en cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La deficiencia de L-arginina:glicina amidinotransferasa (deficiencia de AGAT) afecta el primer paso de la producción de creatina, lo que resulta en una disminución en la formación de guanidinoacetato que es el precursor inmediato de la creatina, por lo que las personas afectadas pueden demostrar deficiencia de creatina cerebral en la espectroscopia por RM y bajos niveles de GAA en la sangre. La deficiencia de AGAT es causada por mutaciones en el gen de la L-arginina: glicina amidinotransferasa (gen GATM) que afectan la producción de creatina en el cuerpo. Se hereda de forma autosómica recesiva.
Se estima que la CTD representa del 1% al 2% de todas las discapacidades intelectuales inexplicables ligadas al X.
En cuanto a la deficiencia de GAMT, las estimaciones varían de 1 en 250,000 a 1 en 550,000. Hasta 2015, solo se han diagnosticado 110 personas con deficiencia de GAMT en todo el mundo.
Se desconoce la prevalencia de la deficiencia de AGAT porque se han realizado muy pocos estudios. Hasta el 2014 se habían reportado solamente 20 personas afectadas con la deficiencia de AGAT.
El diagnóstico de los síndromes de deficiencia de creatina cerebral (CCDS) se hace con exámenes que no son invasivos. Se recomienda realizar pruebas tanto en orina como en plasma (sangre) para los tres tipos de CCDS, midiendo la concentración de creatina (Cr), guanidinoacetato (GAA) y creatinina (Crn). Se pueden ordenar pruebas genéticas específicas de los genes que se sabe que cuando están mutados causan la enfermedad y una resonancia magnética cerebral con espectroscopia para confirmar un diagnóstico de CCDS. La deficiencia de GAMT también forma parte del panel de cribado neonatal recomendado en Estados Unidos y los niños pueden ser identificados al nacer en los estados que lo han adoptado.
Deficiencia del transportador de creatina (CTD)
El diagnóstico se basa en la determinación de la excreción de creatina en orina (que está elevada, particularmente cuando se mide como ratio creatina / creatinina en orina) y en la demostración de una deficiencia de creatina en el cerebro (como muestra la espectroscopia de resonancia magnética). El diagnóstico se confirma mediante análisis genético de las mutaciones en el gen SLC6A8. Los estudios de captación de creatina en cultivos de fibroblastos son utilizados cuando se encuentran variantes genéticas de significado incierto (variantes que no se ha sabido que tengan un papel en el desarrollo de la enfermedad) para determinar si estas variantes pueden ser causantes de la enfermedad o no (relevancia patogenética).
Deficiencia de L-arginina:glicina amidinotransferasa (deficiencia de AGAT)
La deficiencia de AGAT afecta el primer paso de la producción de creatina, lo que resulta en una disminución en la formación de guanidinoacetato (GAA), el precursor inmediato de la creatina. Un precursor químico es una sustancia necesaria para producir otra sustancia.
Las personas afectadas pueden demostrar deficiencia de creatina cerebral en la espectroscopia por RM. El diagnóstico se hace mostrando los niveles bajos de GAA en la orina, sangre o liquido del cerebro y niveles bajos o normales de creatina y creatinina tanto en la sangre, orina y liquido cerebral. Se confirma con exámenes genéticos que identifican las mutaciones en el gen GATM.
Deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa (deficiencia de GAMT)
El diagnóstico se sospecha en niños con retrasos del desarrollo y discapacidad intelectual, retraso del habla/lenguaje, conducta autista y convulsiones. El diagnóstico se basa en la presencia de niveles elevados de guanidinoacetato (GAA) en orina/sangre y bajos niveles de creatina en el cerebro. El diagnóstico se confirma mediante análisis genético de mutaciones en el gen GAMT.
Las personas con síndromes de deficiencia de creatina cerebral (CCDS) muchas veces necesitan ser atendidas por muchos especialistas que deben trabajar en equipo y de forma coordinada. El equipo de especialistas puede incluir un pediatra o un médico de atención primaria para adultos, neurólogo, genetista, dietista y un médico familiarizado con trastornos metabólicos pueden necesitar trabajar juntos para garantizar un enfoque integral del tratamiento. Terapeutas ocupacionales, del habla y físicos pueden ser necesarios para tratar las discapacidades del desarrollo, y la terapia conductual para abordar problemas de comportamiento.
Los tratamientos varían según el tipo de CCDS y deben ser individualizados. Los suplementos orales pueden ser efectivos si se inician temprano para la GAMT y la AGAT. Sin embargo, hasta la fecha, este tipo de terapia no ha demostrado ser muy efectivo en personas afectadas con CTD y se están investigando tratamientos adicionales para la CTD.
La creatina monohidrato oral se administra para reponer los niveles de creatina en el cerebro y otros tejidos en individuos con GAMT y AGAT.
Una dieta baja en arginina/proteínas, la suplementación con L-ornitina y el benzoato de sodio se utilizan para reducir los niveles tóxicos de guanidinoacetato en personas con GAMT.
Algunas personas afectadas con CTD pueden tener alguna mejora cuando se tratan con creatina monohidrato, L-arginina, glicina y betaína.
A las personas con CCDS que reciben tratamiento con creatina monohidrato, se les debería evaluar de forma rutinaria la función de los riñones (función renal) para detectar una posible enfermedad renal asociada con la creatina (nefropatía).
En el trastorno de deficiencia de creatina se hace el siguiente tratamiento según el problema específico:
El retraso del desarrollo y la discapacidad intelectual no tiene cura, pero se debe hacer intervención temprana, comenzando la terapia temprano, con programas que pueden ayudar como la terapia física, del habla, ocupacional y más. En todas las edades se recomienda realizar chequeos regulares con un pediatra del desarrollo para asegurarse de que se esté recibiendo el apoyo adecuado. A medida que el niño crece, se debe desarrollar un plan de transición para continuar el apoyo durante la adolescencia.
El manejo de la epilepsia se hace con medicamentos anticonvulsivos por parte de un neurólogo con experiencia. Muchos de los medicamentos anticonvulsivos que se usan para la epilepsia en general pueden ayudar a controlar las convulsiones.
Los trastornos del movimiento son manejados por un especialista y su manejo puede incluir medicamentos o, si es necesario, estimulación cerebral profunda si los medicamentos no funcionan.
Los problemas de función motora gruesa como la dificultad para moverse se puede manejar con terapia física que puede ayudar a mejorar la movilidad y prevenir complicaciones como curvaturas de la columna (escoliosis) o problemas articulares. Se puede necesitar equipo como sillas de ruedas, andadores o férulas y ocupacional.
La terapia ocupacional puede ayudar en los problemas de motricidad fina, como dificultades para tareas como alimentarse, vestirse o escribir.
Las dificultades para alimentarse deben ser evaluadas regularmente. Si hay problemas como atragantamiento o bajo aumento de peso, se puede recomendar la terapia de alimentación. En casos severos, se podría necesitar una sonda de alimentación.
Para los problemas de comunicación por la dificultad para hablar se pueden considerar usar dispositivos de comunicación alternativos, como tableros de imágenes o dispositivos generadores de voz.
Los problemas de conducta se manejan con las terapias utilizadas para tratar el autismo, como el Análisis de Comportamiento Aplicado (ABA).
Tratamiento específico para la deficiencia de GAMT
Si el CDD es específicamente debido a la deficiencia de GAMT, se pueden hacer los siguientes tratamientos:
Para los niveles bajos de creatina en el cerebro:
Altos niveles de GAA tóxicos pueden ser tratados con:
Tratamiento específico para la deficiencia de AGAT
Los niveles bajos de creatina en el cerebro se pueden tratar con:
Tratamiento Específico para la Deficiencia de CRTR
Para la deficiencia de CRTR, el tratamiento es el siguiente:
Los niveles bajos de creatina en el cerebro se pueden tratar con suplementos combinados como:
Prevención de Síntomas Primarios
El tratamiento temprano al primer signo de síntomas en pacientes con GAMT y AGAT es efectivo para mejorar la calidad de vida del paciente. El tratamiento en recién nacidos hermanos de personas afectadas con GAMT o AGAT ha demostrado prevenir la manifestación de la enfermedad.
Existen tratamientos estándar para GAMT y AGAT. No se han reportado terapias en investigación conocidas.
En cuanto a la CTD, se están investigando tratamientos. Una de estas investigaciones es el transporte de éster de creatina dodecilo incorporado en nanocápsulas lipídicas. Esta estrategia ha demostrado ser capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y entrar en las células cerebrales. Esta investigación es muy preliminar. Otro enfoque es un análogo de la creatina llamado ciclocreatina, que ha mostrado mejoras en las habilidades cognitivas en ratones con deficiencia de SLC6A8. Esta terapia está siendo investigada y muestra la mayor promesa como posible tratamiento para pacientes con CTD.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre la enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Cerebral Creatine Deficiency Syndromes” o use los términos de los subtipos de la enfermedad, “creatine transporter defect” o “CTD deficiency” o “guanidinoacetate methyltransferase deficiency” o “GAMT deficiency” o “arginine: glycine amidinotransferase deficiency “ o “AGAT deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Note que esta información puede ser bastante técnica por lo que recomendamos que la comparta con un profesional de la salud.
En español:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Cerebral Creatine Deficiency Syndromes.
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