Última actualización:
August 22, 2019
Años publicados: 2019
NORD agradece a Amanda Wong, pasante editorial de NORD del Keck Graduate Institute, Richard E. Frye, MD, PhD, Departamento de Neurología, Phoenix Children’s Hospital, Barbara Ohnemus-Kawamura, DO, MPA y Myles Kawamura, DO, FACEP, Mercy Medical Center, Des Moines, Iowa, por su ayuda en la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasileira el 11 de junio del 2024.
La deficiencia de folato cerebral es un síndrome neurológico muy poco frecuente. Los niños afectados tiene un desarrollo normal en el primer año de vida pero, como a los 2 años de edad, comienzan a tener la pérdida de las habilidades mentales y motoras (regresión psicomotora).
Los primeros síntomas son discapacidad intelectual, dificultades del habla y desarrollo de convulsiones recurrentes, que ocurre en un tercio de los niños afectados. También hay problemas motores como temblores y falta de control muscular o coordinación de movimientos voluntarios (ataxia) que pueden volverse graves.
La deficiencia de folato cerebral ocurre debido a una deficiencia de folato de vitamina B (vitamina B9) en el cerebro causada por un nivel bajo de 5-metiltetrahidrofolato (5MTHF) en el líquido cefalorraquídeo debido a una alteración en la función del “receptor de folato alfa (FRA)”. La función de FRA puede ser alterada por varias causas.
La causa más común es la presencia de autoanticuerpos que se adhieren a FRA, lo que resulta en una alteración de su función. Otra causa es relacionada con enfermedades mitocondriales que pueden afectar el funcionamiento de FRA. Una causa más rara es la alteración (mutación o variante patogénica) en el gen FOLR1 que resulta en la alteración de la función de FRA. Esta mutación se hereda de forma autosómica recesiva.
El tratamiento se puede hacer con leucovorina cálcica (también conocido como ácido folínico).
Las señales y los síntomas de la deficiencia de folato cerebral son variados entre las personas afectadas y en su severidad. Pueden comenzar entre los cuatro y seis meses de edad con irritabilidad y problemas para dormir (insomnio). Se han observado las siguientes señales y síntomas como:
Los niveles de folato en la sangre son generalmente normales pero la evaluación del líquido cefalorraquídeo (el líquido que circula dentro del cerebro) muestra una disminución del nivel de 5MTHF. El cerebro puede parecer normal en una resonancia magnética, pero en algunos niños afectados se puede observar una pérdida de materia blanca en el cerebro (leucodistrofia).
El daño en la región frontal y temporal del cerebro (atrofia frontotemporal) y el deterioro de la capa protectora (mielina) que rodea las fibras nerviosas en el cerebro y la médula espinal (desmielinización subcortical) se pueden observar ya a los 18 meses.
La deficiencia de folato cerebral es causada por una alteración en la función de una proteína llamada receptor de folato alfa (FRA). El receptor alfa de folato se encuentra dentro de la membrana celular y se une al folato, lo que permite su transporte al interior de la célula. La proteína se produce en mayores cantidades en el plexo coroideo del cerebro. El plexo coroideo es una estructura cerebral que produce el líquido cefalorraquídeo que protege el cerebro y la médula espinal. El receptor alfa de folato mueve el folato para el líquido cefalorraquídeo que se diseminará al cerebro. El folato es importante para construir mielina y mensajeros químicos (neurotransmisores) que transmiten las señales de los nervios en el cerebro. La ausencia de folato en el cerebro resulta en las complicaciones neurológicas asociadas a esta afección.
El funcionamiento anormal de la FRA puede deberse a tres causas principales. La causa más común en que se puede alterar la FRA es la presencia de autoanticuerpos que se unen al receptor FRA e interrumpen su función. Los autoanticuerpos son proteínas producidas por el sistema inmunológico que se dirigen contra una o más proteínas propias de una persona. Un mecanismo probable para la producción de autoanticuerpos es que los receptores de folato solubles de la leche pueden desencadenar una respuesta inmune.
Los estudios indican que el antígeno proteico FRα humano es muy parecido con el antígeno FRα presente en toda la leche y los productos lácteos de origen animal. Por eso, en las personas que son genéticamente susceptibles, la ingestión de leche de vaca después del nacimiento predispone al sistema inmunológico intestinal a producir anticuerpos contra el antígeno FRα soluble presente en la leche de vaca, que puede entrar en la circulación y reaccionar de forma cruzada con el antígeno FRα presente en el cerebro.
Otra de las causas, son las enfermedades mitocondriales que puede afectar el funcionamiento del receptor alfa de folato. Para que el receptor funcione correctamente, se necesita energía de las mitocondrias, por lo que cualquier trastorno metabólico que altere la función mitocondrial puede interferir con el transporte de folato al cerebro. El folato debe transportarse activamente al cerebro, por lo que el trifosfato de adenosina (ATP) de las mitocondrias es esencial (la energía química producida por las mitocondrias se almacena en el ATP). Si una persona tiene una enfermedad mitocondrial, la FRA podría carecer de la energía adecuada, lo que resulta en una deficiencia de folato en el cerebro.
Por último, las mutaciones en el gen FOLR1 que resultan en la ausencia de una proteína FRA o en la producción de una proteína FRA anormal son causas raras del trastorno.
Herencia
La forma de deficiencia de folato cerebral causada por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen FOLR1 se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada padre. Si una persona hereda un gen normal y un gen mutado causante de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad.
La enfermedad, pero por lo general no muestra síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
En la literatura científica se han informado menos de 20 personas con deficiencia de folato cerebral. Se desconoce la prevalencia exacta de esta afección.
Un examen neurológico identificará síntomas de deficiencia de folato cerebral, como hipotonía, ataxia, marcha inestable y circunferencia de la cabeza pequeña. La resonancia magnética del cerebro puede ayudar a determinar si hay materia blanca subcortical irregular. Una RM (resonancia magnética) de la cabeza es un examen imagenológico que utiliza imanes y ondas de radio potentes para crear imágenes del cerebro y de los tejidos circundantes. La sustancia blanca está situada en los tejidos más profundos del cerebro (subcorticales) y contiene las fibras nerviosas (axones) que están rodeadas por mielina, que le da el color blanco y posibilita la transmisión de las señales eléctricas de los nervios a lo largo de los axones.
La deficiencia de folato cerebral se diagnostica midiendo la concentración de 5MTHF en el líquido cefalorraquídeo. Esto se hace con una punción lumbar, un procedimiento en el que se inserta cuidadosamente una aguja en el canal espinal en la parte baja de la espalda.
La electroencefalografía (EEG), una prueba utilizada para registrar la actividad eléctrica del cerebro puede mostrar conjuntos inusuales que involucran ondas irregulares y de gran amplitud (hipsarritmia). También se pueden realizar exámenes auditivos y oftalmológicos.
Se encuentran disponibles pruebas genéticas moleculares para detectar mutaciones en el gen FOLR1 para confirmar el diagnóstico.
Se pueden realizar pruebas de los dos autoanticuerpos FRA (anticuerpo bloqueador y autoanticuerpo de unión) para determinar si los autoanticuerpos son responsables de la deficiencia de folato cerebral.
El tratamiento de la deficiencia de folato cerebral se hace con ácido folínico (leucovorina cálcica) oral que mejora los síntomas y estabiliza el nivel de 5MTHF en el líquido cefalorraquídeo. El resultado general del tratamiento parece depender de la edad a la que se inicia el tratamiento; cuanto antes se realice el tratamiento, mejor resultado.
No se recomienda la suplementación con ácido fólico porque se asocia con efectos adversos como posibles crisis epilépticas.
No se han registrado efectos adversos graves durante el tratamiento con leucovorina cálcica. Se ha observado que una dieta sin leche en combinación con leucovorina cálcica mejora los síntomas, especialmente cuando se usa en las primeras etapas de la enfermedad.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta condición en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Cerebral folate deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Cerebral folate deficiency. Genetic and Rare Diseases Information Center. Last updated: 5/1/2019 https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10594/cerebral-folate-deficiency Accessed May 13, 2019.
Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Cerebral folate deficiency.
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