Última actualización:
December 07, 2022
Años publicados: 2019, 2022
NORD agradece a Nicola Longo, MD, PhD, jefa de la División de Genética Médica, Atención Médica de la Universidad de Utah; Consejo Asesor Científico y Médico de la Asociación para las Deficiencias de Creatina, por la preparación de este informe en inglés. El informe en inglés fue traducido al español y modificado por Gioconda Alyea, médica genetista brasilera, el 20 de noviembre del 2023.
La deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT) es uno de los tres síndromes de deficiencia de creatina cerebral (CCDS), que son:
Estas condiciones son errores congénitos del metabolismo de la creatina que interrumpen la formación o el transporte de creatina. La creatina es una sustancia necesaria para utilizar la energía derivada del trifosfato de adenosina (ATP), la sustancia de las células vivas que proporciona la energía necesaria para muchos procesos metabólicos. La creatina es esencial para mantener los altos niveles de energía necesarios para el desarrollo muscular y cerebral.
La deficiencia de GAMT se caracteriza por discapacidad intelectual, convulsiones, debilidad muscular, trastornos del comportamiento y del movimiento La aparición de los síntomas de la deficiencia de GAMT ocurre entre los 3 meses y los 3 años.
La deficiencia de GAMT es causada por cambios (llamados variantes patogénicas o mutaciones) en el gen GAMT. La herencia es autosómica recesiva.
No hay cura todavía. El tratamiento es hecho con suplementos de creatina y arginina.
Las personas afectadas con deficiencia de GAMT tienen una variedad de síntomas que pueden ser de diferente severidad. El inicio de las manifestaciones de la deficiencia de GAMT se produce entre los 3 meses y los 3 años.
Las señales y síntomas pueden incluir:
La deficiencia de GAMT es causada por cambios (llamados variantes patogénicas o mutaciones) en el gen GAMT.
El gen GAMT proporciona instrucciones para producir la enzima guanidinoacetato metiltransferasa, que está activa (expresada) principalmente en el hígado. Esta enzima participa en la producción (síntesis) en dos pasos del compuesto creatina a partir de los componentes básicos de las proteínas (aminoácidos) glicina, arginina y metionina. Específicamente, la guanidinoacetato metiltransferasa controla el segundo paso de este proceso. En este paso, la creatina se produce a partir de otro compuesto llamado guanidinoacetato. La creatina es necesaria para que el cuerpo almacene y utilice la energía correctamente y participa en el suministro de energía para la contracción muscular y también es importante en el funcionamiento del sistema nervioso.
Además de su papel en la síntesis de creatina, se cree que la enzima guanidinoacetato metiltransferasa ayuda a activar un proceso llamado oxidación de ácidos grasos. Este proceso proporciona una fuente de energía para las células en momentos de estrés cuando su combustible normal, el azúcar simple glucosa, es escaso.
La deficiencia de GAMT es el más grave de los tres síndromes de deficiencia de creatina cerebral (CCDS) debido a que la elevación del guanidinoacetato es neurotóxico. Las personas afectadas pueden demostrar deficiencia de creatina cerebral en la espectroscopia de resonancia magnética, una técnica no invasiva basada en resonancia magnética nuclear (RMN), que valora las características bioquímicas de los tejidos. y en la GAA elevada en la sangre.
Herencia
La deficiencia de GAMT se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda un gen mutado de cada padre. Si una persona recibe un gen funcional y un gen mutado no funcional para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen no funcional y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador, al igual que los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes funcionales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Se ha estimado que la prevalencia de la deficiencia de GAMT es de 1 de cada 250.000 a 1 de cada 550.000 pacientes diagnosticados. En 2015, solo se habían diagnosticado 110 personas con deficiencia de GAMT en todo el mundo.
El diagnóstico se puede sospechar en los niños que tienen retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, problemas para hablar, autismo y convulsiones.
El diagnóstico se puede hacer al mostrar niveles elevados de guanidinoacetato (GAA) y creatina baja en los exámenes de sangre y GAA elevada en los exámenes de orina y creatina baja a normal. Las pruebas de orina pueden ser normales en niños pequeños, para lo cual se recomiendan pruebas de en la sangre.
También se pueden demostrar bajos niveles de creatina en el cerebro con una resonancia magnética con espectroscopia, que es útil para medir los niveles de creatina en el cerebro. La resonancia magnética cerebral con espectroscopia puede confirmar el diagnóstico de deficiencia de GAMT.
El diagnóstico también se puede confirmar con pruebas genéticas que detectan mutaciones en el gen GAMT.
Los fibroblastos de piel cultivados para análisis enzimáticos pueden ser útiles cuando los resultados de la prueba de secuenciación genética no son claros.
Con base en la evidencia, se votó por la inclusión de la deficiencia de GAMT en el Panel de detección uniforme recomendado para recién nacidos en 2022. A partir de enero de 2023, el RUSP (Panel recomendado de detección uniforme) recomienda que los programas estatales de detección en recién nacidos incluyan la deficiencia de GAMT.
Las personas diagnosticadas con deficiencia de GAMT pueden requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Es posible que un pediatra o un médico de atención primaria para adultos, un neurólogo, un genetista, un dietista y un médico familiarizado con los trastornos metabólicos deban trabajar juntos para que se haga el mejor manejo y tratamiento. Es posible que se necesiten terapeutas ocupacionales, del habla y físicos para tratar discapacidades del desarrollo y terapia conductual para abordar los problemas de conducta.
Los tratamientos varían entre las personas afectadas. La suplementación oral con creatina y arginina está disponible y es efectiva si se inicia temprano en la vida.
El monohidrato de creatina oral se administra para reponer los niveles de creatina en el cerebro y otros tejidos en personas con deficiencia de GAMT.
Se utiliza una dieta baja en arginina y de proteínas, además de suplementos de L-ornitina y benzoato de sodio para reducir los niveles tóxicos de guanidinoacetato en personas con deficiencia de GAMT.
Para las personas afectadas con deficiencia de GAMT tratados con monohidrato de creatina, se debe considerar la medición rutinaria de la función renal para detectar una posible enfermedad renal asociada a la creatina (nefropatía).
Prevención de los síntomas primarios
El tratamiento temprano ante el primer signo de síntomas en personas con deficiencia de GAMT es eficaz para mejorar la calidad de vida del paciente. Se ha demostrado que el tratamiento en hermanos recién nacidos de personas con deficiencia de GAMT previene la manifestación de la enfermedad.
A pesar de hacerse el tratamiento con la restricción de proteínas y la suplementación con ornitina, los niveles crónicamente elevados de GAA han afectado a algunos niños y pueden ser la causa de convulsiones persistentes, características autistas y otras anomalías cognitivas.
No se sabe cuál es el mecanismo exacto de la lesión cerebral; tanto la creatina disminuida como la GAA elevada son la causa de los problemas neurológicos.
En los estudios de laboratorio con ratones, se ha mostrado que la terapia génica es efectiva para la deficiencia de GAMT y permite niveles normales y estables de creatina en la sangre con el control de GAA en la sangre, así como consigue mejorar los problemas cerebrales.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre esta enfermedad en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “Guanidinoacetate Methyltransferase Deficiency” o “GMAT deficiency” o “creatine deficiency” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Usted puede aprender más sobre esta enfermedad en los siguientes sitios en la red:
Las siguientes fuentes de información en inglés también pueden ser de utilidad:
Vea también nuestra página en inglés de NORD: Guanidinoacetate Methyltransferase Deficiency.
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