Resumen
El trastorno relacionado con KIF1A se refiere a un grupo de trastornos genéticos causados por una o más variaciones (mutaciones o variantes patogenicas) en el gen KIF1A.
Los investigadores han determinado que diferentes variaciones de este gen se pueden asociar con diferentes señales y síntomas, progresión y gravedad de la enfermedad. Aunque las diferentes variaciones en el gen KIF1A resultan en signos y síntomas similares, los síntomas específicos que se desarrollan, la progresión de los síntomas y la gravedad general pueden variar mucho. Esto es cierto para personas de diferentes familias con la misma variación genética y para miembros de la misma familia con la misma variación en el gen KIF1A. De esta forma, este trastorno no afecta a dos personas de la misma manera. La progresión y la gravedad de KAND varían según la mutación y algunas mutaciones son más comunes que otras.
El trastorno relacionado con KIF1A se hereda de forma autosómica dominante o es debido a una única mutación que ocurre de forma esporádica, sin ser heredada (de novo ). En otros casos, se hereda de forma autosómica recesiva.
Originalmente, se pensaba que los cambios en el gen KIF1A resultaban en a tres trastornos diferentes: una condición autosómica dominante llamada síndrome NESCAV o discapacidad intelectual no sindrómica 9 (MRD9), y las condiciones recesivas o dominantes, neuropatía sensitiva autonómica hereditaria tipo 2C (HSNIIC) y paraparesia espástica autosómica tipo 30 (SPG30). Si bien que algunas personas afectadas pueden tener síntomas y patrones hereditarios que encajan perfectamente en estas categorías, otros no. Algunas personas con una forma recesiva de la enfermedad pueden tener síntomas que se parecen más a MRD9, y algunas personas con una forma dominante de la enfermedad pueden tener síntomas que se parecen más a SPG30 o HSN2C.
De esta forma, se ha concluido que el trastorno relacionado con KIF1A es como un espectro de enfermedades que pueden variar desde síntomas leves hasta síntomas graves y potencialmente mortales. El tratamiento de estos trastornos se centra en el tratamiento de los síntomas.
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Sinónimos
- Trastorno neurológico asociado a KIF1A (KAND)
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Signos y Síntomas
Las señales y los síntomas del trastorno relacionado con KIF1A pueden variar mucho de una persona a otra dependiendo de la variación específica del gen KIF1A, el patrón de herencia y otros factores. No se comprende completamente mucho sobre el trastorno relacionado con KIF1A. Varios factores, incluido el pequeño número de pacientes identificados, impiden que los médicos tengan una imagen completa de los síntomas y el pronóstico asociados. Por lo tanto, es importante tener en cuenta que lo más probable es que las personas afectadas no presenten todos los síntomas que se describen a continuación y que cada persona es única. Los padres y los pacientes deben hablar con su médico y equipo médico sobre su situación específica, los síntomas asociados y el pronóstico general.
FORMAS AUTOSÓMICAS DOMINANTES DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON KIF1A
Algunas personas afectadas tienen una forma autosómica dominante del trastorno que se ha asociado con una variedad de síntomas. Estos síntomas incluyen:
- Discapacidad intelectual
- Retrasos en alcanzar hitos del desarrollo
- Disminución del tono muscular (hipotonía)
- Otros síntomas adicionales que se desarrollan con el pasar del tiempo como:
- reflejos exagerados (hiperreflexia
- aumento del tono muscular (hipertonía), a medida que los bebés o niños crecen
- Paraplejía espástica, una afección en la que las personas tienen dificultad para caminar debido a la debilidad y rigidez de los músculos (espasticidad) de las piernas.
- La paraplejia espástica puede empeorar progresivamente, afectando mucho la capacidad para caminar y moverse
- La paraplejía espástica se clasifica como “no complicada” o “pura” cuando los síntomas se limitan a debilidad y rigidez en las piernas.
- La paraplejía espástica se clasifica como “complicada” cuando la debilidad y rigidez (espasticidad) de las piernas se acompañan de otros trastornos neurológicos
- Contracturas, una condición en la que una articulación queda permanentemente fija en una posición doblada o enderezada, restringiendo total o parcialmente el movimiento de la articulación afectada
- Atrofia del nervio óptico, que es la degeneración del nervio principal que transporta impulsos nerviosos desde los ojos al cerebro y que puede llevar a poca vision
- Deterioro progresivo de las células nerviosas del cerebelo (atrofia cerebelosa) y otras partes del cerebro, lo que puede causar problemas de equilibrio y coordinación, convulsiones y problemas de la función cerebral en general
- Neuropatía periférica, una afección que ocurre cuando se dañan los nervios que transportan mensajes hacia y desde el cerebro y la médula espinal al resto del cuerpo, en que puede haber síntomas de hormigueo, ardor, entumecimiento y dolor punzante en las extremidades afectadas
Otros síntomas que se han referido en algunos casos incluyen:
- Mala coordinación (ataxia)
- Movimientos oculares rápidos e involuntarios (nistagmo)
- Ojos cruzados (estrabismo)
- Caída del párpado superior (ptosis)
- Debilidad o parálisis de la mitad de los músculos faciales (diplejía facial)
- Torpeza al intentar utilizar las manos para manipular o sujetar objetos
- Temblores que se producen al intentar realizar acciones deliberadas (temblores de intención)
- Convulsiones de diversos tipos, como convulsiones durante el sueño
- Actividad eléctrica anormal en el cerebro que no es una convulsión, pero no es normal
- Curvatura anormal de la columna (escoliosis)
- Cabeza que es más pequeña de lo que se esperaría según la edad y el sexo (microcefalia) en algunos bebés
- Reflujo o regurgitación del contenido del estómago hacia el esófago (reflujo gastroesofágico) en algunos bebés y niños
- Testículos o pene pequeños, o testículos que no han descendido al escroto (criptorquidia)
FORMAS AUTOSÓMICAS RECESIVAS DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON KIF1A
Las personas con formas recesivas del trastorno relacionado con KIF1A pueden tener síntomas que encajan perfectamente en las categorías descritas o pueden tener síntomas que se parecen más a la forma autosómica dominante de la afección descrita anteriormente.
NEUROPATÍA SENSORIAL HEREDITARIA IIC
Algunas personas con variaciones en el gen KIF1A desarrollan una forma de neuropatía sensorial y autonómica hereditaria, específicamente tipo IIC. Las neuropatías sensoriales hereditarias son un grupo de trastornos neurológicos raros caracterizados por la degeneración del sistema nervioso que frecuentemente progresa hasta la pérdida de sensibilidad, especialmente en las manos y los pies. Los síntomas pueden incluir:
- Dedos de manos o pies inflamados, especialmente alrededor de las uñas, que suelen ser los síntomas iniciales
- Sensaciones de entumecimiento y hormigueo en las manos y los pies
- Perdida de la sensibilidad en las manos y en los pies, con el pasar del tiempo que se debe al funcionamiento anormal de los nervios sensoriales que controlan las respuestas al dolor y la temperatura que también puede afectar el sistema nervioso autónomo que controla otros procesos corporales involuntarios o automáticos
- Infección crónica de las zonas afectadas que es común y empeora a medida que se forman úlceras en los dedos o las plantas de las manos y los pies.
PARAPLEJIA ESPÁSTICA HEREDITARIA 30
Algunas personas con variaciones en el gen KIF1A desarrollan una forma de paraplejía espástica hereditaria, específicamente la paraplejía espástica hereditaria tipo 30, o paraplejía espástica autosómica recesiva 30 o SP30. Las paraplejías espásticas hereditarias (HSP) son un gran grupo de trastornos neurológicos hereditarios que comparten el síntoma principal de dificultad para caminar debido a debilidad y rigidez muscular (espasticidad) en las piernas. Hay más de 80 tipos genéticos diferentes de HSP.
Puede haber una gran variación en la gravedad de la debilidad de las piernas (de nula a marcada), el grado de espasticidad (de mínima a grave) y la aparición de otros síntomas neurológicos entre diferentes tipos genéticos de HSP; así como diferencias en la naturaleza y gravedad de los síntomas entre las personas afectadas que tienen exactamente el mismo tipo genético de HSP.
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Causas y Herencia
Los trastornos relacionados con KIF1A son causados por cambios (mutaciones o variantes patogénicas) en el gen KIF1A. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una variación en un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente, ausente o sobreproducido. Dependiendo de las funciones de una proteína en particular, esto puede afectar a muchos sistemas de órganos del cuerpo, incluido el cerebro.
El gen KIF1A produce una proteína que se expresa únicamente en el cerebro y los nervios. La proteína tiene una función en el transporte de sustancias dentro de las células (transporte intracelular), específicamente estas proteínas ayudan a transportar sustancias a través de una estructura tubular localizada en las fibras nerviosas (microtúbulos axonales). Algunos estudios sugieren que esta proteína es esencial para la función y supervivencia de las células nerviosas sensoriales (neuronas). Las neuronas sensoriales son las células nerviosas que responden a estímulos como el dolor o la temperatura.
Herencia
Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo es necesaria una copia de un gen anormal para la aparición de la enfermedad, mientras que los trastornos recesivos ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen anormal, una de cada padre. En los trastornos dominantes, el gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (mutación de novo) que no se ha heredado y que surge por la primera vez en la persona afectada, lo que significa que en casi todas las familias la mutación genética se produjo en el momento de la formación del óvulo o el espermatozoide para ese niño solamente, y ningún otro miembro de la familia se verá afectado. Por lo general, el trastorno no se hereda ni es “portado” por un padre sano. La variante genética puede luego transmitirse a la persona afectada siguiendo un patrón autosómico dominante. El riesgo de transmitir el gen anormal del padre afectado a la descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Al menos dos trastornos distintos están asociados con variaciones en el gen KIF1A que se heredan con un patrón autosómico recesivo. Estos trastornos son la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria IIC y la paraplejía espástica hereditaria 30. Los trastornos heredados con un patrón recesivo ocurren cuando un individuo hereda dos variantes en un gen para el mismo rasgo, una de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y una variante genética de la enfermedad, será portador de la enfermedad, pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan la variante genética anormal y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Algunas personas afectadas son heterocigotos compuestos, lo que significa que han heredado dos mutaciones autosómicas recesivas diferentes que tienen el efecto combinado de causar la enfermedad.
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Frecuencia
El trastorno relacionado con KIF1A es extremadamente raro. Se desconoce el número de personas afectadas por estos trastornos. Los trastornos raros a menudo no se diagnostican o se diagnostican erróneamente, lo que hace extremadamente difícil determinar su verdadera frecuencia en la población general. En noviembre de 2022, según KIF1A.org, se sabe que aproximadamente 500 personas tienen una variación causante de enfermedades en el gen KIF1A.
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Diagnóstico
Se sospecha un diagnóstico de un trastorno relacionado con KIF1A basándose en la identificación de síntomas característicos, una historia familiar y de la paciente detallada, una evaluación clínica detallada y una variedad de pruebas especializadas. El diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas moleculares en una muestra de sangre, que pueden detectar variantes en el gen KIFA1, pero sólo están disponibles como servicio de diagnóstico en laboratorios especializados.
A algunas personas se les realizarán pruebas que cubren un subconjunto de genes relacionados con los síntomas del individuo (prueba de panel), mientras que a otras se les realizará una secuenciación del exoma.
Las pruebas de panel buscan variantes en más de un gen. A menudo, este tipo de prueba se usa para identificar un diagnóstico cuando una persona tiene síntomas que pueden corresponder a una amplia gama de afecciones, o cuando el trastorno sospechoso puede ser causado por variantes en muchos genes (por ejemplo, hay cientos de causas genéticas de la epilepsia).
La secuenciación del exoma es un método de prueba genética molecular que examina los genes en humanos que contienen instrucciones para crear proteínas (genes que codifican proteínas). Esto se llama exoma. La secuenciación genética puede detectar variaciones genéticas en el gen KIF1A que se sabe que causan enfermedades, o variaciones en otros genes que se sabe que causan síntomas similares al trastorno relacionado con KIF1A.
A veces se solicita sangre de los padres para compararla como parte de la secuenciación del exoma.
Pruebas clínicas y diagnóstico
Las personas afectadas pueden someterse a pruebas adicionales para evaluar el alcance de la enfermedad. Dos de los síntomas más comunes de la afección son problemas de visión debido a problemas con los nervios del ojo (atrofia del nervio óptico) y convulsiones.
La atrofia del nervio óptico puede ser difícil de detectar, por lo que se puede referir a las personas a consultar a un oftalmólogo especializado en afecciones neurológicas que afectan los ojos (neuroftalmólogo).
Dado que las convulsiones y la actividad cerebral anormal durante el sueño son comunes, se pueden recomendar hacer electroencefalogramas (EEG) más largos que duren 24 a 48 horas. Un EEG registra la actividad eléctrica del cerebro y puede detectar convulsiones que podrían no ser obvias, así como detectar actividad cerebral anormal que no es una convulsión.
El examen neurológico es importante para personas con síntomas de un trastorno relacionado con KIF1A. El examen neurológico ayuda a identificar las características específicas que afectan a una persona.
Se pueden hacer pruebas de laboratorio, pruebas neurofisiológicas y neuroimagen; estudios de laboratorio de rutina (como recuentos sanguíneos, electrolitos séricos y pruebas de las funciones de los riñones, del hígado y pruebas hormonales); y se puede realizar un análisis del líquido cefalorraquídeo (obtenido mediante “punción lumbar”) para ayudar a excluir diagnósticos alternativos y coexistentes.
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Tratamiento
El tratamiento del trastorno relacionado con KIF1A se dirige a los síntomas específicos que son evidentes en cada persona. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Es posible que los pediatras, los médicos especializados en el diagnóstico y tratamiento de trastornos neurológicos en niños (neurólogos pediátricos), los neurólogos, los médicos especializados en el diagnóstico y tratamiento de trastornos oculares (oftalmólogos), los logopedas, los fisioterapeutas y otros profesionales de la salud necesiten planificar el tratamiento de forma sistemática y exhaustiva.
Se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias. También es fundamental el apoyo psicosocial a toda la familia.
No existen protocolos o pautas de tratamiento estandarizados para las personas afectadas. Debido a la rareza de la enfermedad, no existen ensayos de tratamiento que se hayan probado en un grupo grande de pacientes. Se han informado varios tratamientos en la literatura médica como parte de informes de casos únicos o pequeñas series de pacientes. Los ensayos de tratamiento serán muy útiles para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de medicamentos y tratamientos específicos para personas con trastorno relacionado con KIF1A.
Después de un diagnóstico inicial, se puede realizar una evaluación del desarrollo y se pueden instituir terapias ocupacionales, físicas, del habla y de alimentación apropiadas. A todos los niños se les deben realizar reevaluaciones periódicas y ajustes de los servicios. Es posible que sean necesarios servicios médicos, sociales y/o vocacionales adicionales, incluidos programas de aprendizaje especializados.
Se pueden probar diferentes medicamentos para tratar las convulsiones, la neuropatía por espasticidad y ciertos aspectos neurológicos del trastorno relacionado con KIF1A. Los dispositivos ortopédicos, incluidos aparatos ortopédicos, entrenadores de marcha y otros dispositivos, pueden ayudar a los niños a caminar. El tratamiento adicional es sintomático y de apoyo.
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Investigaciones
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Usted puede ver las investigaciones sobre este trastorno en el siguiente enlace: Clinicaltrials.gov. Use el término “KIF1A gene” para ver los estudios disponibles. Recomendamos que comparta esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en algún estudio. (en inglés)
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en Europa, póngase en contacto con: Clinicaltrialsregister.eu.
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Referencias
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Centros médicos con experiencia en mi enfermedad
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